ドミナントネガティブミトコンドリアカルシウムユニポーターサブユニットMCUbは骨格筋再生時にマクロファージ極性化を促進する

SCIENCE SIGNALING
2 Nov 2021 Vol 14, Issue 707
DOI: 10.1126/scisignal.abf3838

Simona Feno^1,†, Fabio Munari^1,†, Denis Vecellio Reane1, Rosanna Gissi², Dieu-Huong Hoang³, Alessandra Castegna^2,4, Bénédicte Chazaud³, Antonella Viola^1,*, Rosario Rizzuto^1,*, Anna Raffaello^1,5,*

1. ¹ Department of Biomedical Sciences, University of Padova, 35131 Padua, Italy.
2. ² Department of Biosciences, Biotechnologies and Biopharmaceutics, University of Bari, Via Orabona 4, 70125 Bari, Italy.
3. ³ INSERM U1217, CNRS 5310, Institut NeuroMyoGene, Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, 8 Avenue Rockefeller, F-69008 Lyon, France.
4. ⁴ IBIOM-CNR, Institute of Biomembranes, Bioenergetics and Molecular Biotechnologies, National Research Council, Via Giovanni Amendola 122/O, 70126 Bari, Italy.
5. ⁵ Myology Center, University of Padua, via G. Colombo 3, 35100 Padova, Italy.

* Corresponding author. Email: anna.raffaello@unipd.it (A.R.); rosario.rizzuto@unipd.it (R.R.); antonella.viola@unipd.it (A.V.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

サテライト細胞と呼ばれる筋幹細胞と免疫細胞の協調作用によって、損傷した骨格筋は再生することができる。炎症性マクロファージは、損傷後すぐに骨格筋に浸潤し、サテライト細胞の増殖を維持する。これらのマクロファージは後に抗炎症表現型を獲得し、サテライト細胞の分化と融合を促進する。本研究では、ミトコンドリアカルシウムユニポーター（MCU）複合体のドミナントネガティブサブユニットMCUbが、マクロファージ応答を制御することにより筋再生を促進することを示した。MCUb欠損マクロファージは、抗炎症プロファイルを効率的に獲得する能力を失い、MCUb欠損マクロファージをもつマウスは、サテライト細胞プールの枯渇による再生の遅延を示した。MCUbの除去は、解糖とTCA回路中間体の蓄積を促進することによりマクロファージ代謝を変化させ、マクロファージ炎症性プログラムのマスター転写調節因子であるHIF-1αの安定化を伴った。合わせると、これらのデータは、MCUbの存在量がマクロファージで厳密に制御され、損傷後のサテライト細胞の機能的分化と組織恒常性の回復を可能にすることを示している。