DNA損傷に応答した生存キナーゼAKTの活性化を、DNA-PKがmTORC2-ECT2経路を介して促進する

SCIENCE SIGNALING
4 Jan 2022 Vol 15, Issue 715
DOI: 10.1126/scisignal.abh2290

Liu Liu^1,2,†, Xiaoming Dai^3,†, Shasha Yin^1,2, Pengda Liu⁴, Elizabeth G. Hill^2,5, Wenyi Wei^3,*, Wenjian Gan^1,2,*

1. ¹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.
2. ² Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.
3. ³ Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
4. ⁴ Lineberger Comprehensive Cancer Center and Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
5. ⁵ Department of Public Health Sciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.

* Corresponding author. Email: wwei2@bidmc.harvard.edu (W.W.); ganw@musc.edu (W.G.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

AKTキナーゼ（別名、プロテインキナーゼB）は細胞の増殖、生存および代謝の重要な制御因子である。AKTは増殖因子によって活性化されることに加え、DNA損傷に応答して活性化される。本稿でわれわれは、DNA損傷応答キナーゼであるDNA-PKが、AKT活性の亢進に至るリン酸化イベントを通じて細胞の生存を持続させることを明らかにした。培養下の種々のがん細胞および非がん細胞において、電離放射線またはトポイソメラーゼ阻害剤により生じたDNA損傷は、mTOR複合体2（mTORC2）サブユニットSin1のDNA-PK依存的リン酸化を引き起こし、Sin1とグアニンヌクレオチド交換因子ECT2との相互作用を可能にした。Sin1あるいはECT2の欠乏、またはECT2のタンパク質相互作用あるいは触媒機能の阻害は、DNA損傷に誘導されるAKT活性化を減弱し、それによってDNA損傷剤に対する細胞の感受性を高めた。これらの知見は、DNA損傷に誘導されるAKT活性化および細胞の生存を媒介している機構を解明するものである。