DNA-PKcsは急性腎障害時の尿細管細胞においてFis1と相互作用してリン酸化させ、ミトコンドリア断片化を誘導する

SCIENCE SIGNALING
15 Mar 2022 Vol 15, Issue 725
DOI: 10.1126/scisignal.abh1121

Shiyuan Wang¹, Hang Zhu¹, Ruibing Li¹, David Mui², Sam Toan³, Xing Chang^1,*, Hao Zhou^1,4,*

1. ¹ Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong 250355, China.
2. ² Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
3. ³ Department of Chemical Engineering, University of Minnesota-Duluth, Duluth, MN 55812, USA.
4. ⁴ Center for Cardiovascular Research and Alternative Medicine, University of Wyoming College of Health Sciences, Laramie, WY 82071, USA.

* Corresponding author. Email: zhouhao@plagh.org (H.Z.); xingchang_tcm@outlook.com (X.C.)

要約：

DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）は細胞死を調節する。われわれは、LPS注射（敗血症を再現）、シスプラチン投与、あるいは腎虚血／再灌流傷害により誘発した急性腎障害（AKI）時に発生する尿細管障害において、DNA-PKcsが役割を果たすかどうかを検討した。DNA-PKcsは通常は核に局在するが、マウス腎組織とヒト敗血症性AKI患者の尿沈渣において、細胞質DNA-PKcsが検出された。細胞質のDNA-PKcs量の増加が、腎機能障害と相関した。尿細管細胞特異的にDNA-PKcsを欠失させると、AKIを介した尿細管細胞死と、ミトコンドリア機能またはアポトーシス経路に関与する種々のタンパク質量の変化が減弱した。DNA-PKcsはFis1と相互作用し、そのTQモチーフ内のThr³⁴をリン酸化して、Fis1のDrp1への親和性を高め、ミトコンドリア断片化を誘導した。リン酸化不可能なT34A変異体を発現するノックインマウスでは、腎機能および組織学的所見の改善と、AKI誘発時のミトコンドリア断片化の減少が認められた。Fis1のThr³⁴のリン酸化は、ヒト敗血症性AKI患者の尿沈渣で検出可能であり、腎機能障害と相関した。われわれの結果は、AKI発症における細胞質DNA-PKcsとリン酸化Fis1の役割に関する洞察を提供する。