グルココルチコイド受容体はRAS複合体と結合して細胞増殖と腫瘍の成長を阻害する

SCIENCE SIGNALING
22 Mar 2022 Vol 15, Issue 726
DOI: 10.1126/scisignal.abm4452

Bozhena Caratti^1,†, Miray Fidan¹, Giorgio Caratti^1,‡,§, Kristina Breitenecker², Melanie Engler¹, Naser Kazemitash¹, Rebecca Traut¹, Rainer Wittig³, Emilio Casanova², Mohammad Reza Ahmadian⁴, Jan P. Tuckermann^1,*,||, Herwig P. Moll^2,*,||, Ion Cristian Cirstea^1,*,||

1. ¹ Institute of Comparative Molecular Endocrinology, University of Ulm, Helmholtzstrasse 8/1, 89081 Ulm, Germany.
2. ² Department of Pharmacology, Center of Physiology and Pharmacology, Comprehensive Cancer Center (CCC), Medical University of Vienna, Vienna 1090, Austria.
3. ³ Institute for Laser Technologies in Medicine and Metrology (ILM), University of Ulm, Helmholtzstrasse 12, 89081 Ulm, Germany.
4. ⁴ Institute of Biochemistry and Molecular Biology II, Medical Faculty of the Heinrich Heine University, Universitätsstraße 1, Building 22.03.05, 40225 Düsseldorf, Germany.

* Corresponding author. Email: ion.cirstea@uni-ulm.de (I.C.C.); herwig.moll@ meduniwien.ac.at (H.P.M.); jan.tuckermann@uni-ulm.de (J.P.T.)

† Present address: Oxford Biomedica (UK) Ltd, Windrush Court, Transport Way, Oxford OX4 6LT, UK.

‡ Present address: NIHR Oxford Biomedical Research Centre, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, UK.

§ Present address: Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford OX37LE, UK.

|| These authors contributed equally to this work.

要約:

GTPアーゼであるRASファミリーメンバーを活性化する変異は、種々のがんと関連し、腫瘍の成長を促進する。一方、核受容体ファミリーのメンバーであるグルココルチコイド受容体（GR）は、RASの下流に位置するPI3K-AKTおよびMAPK経路の構成要素と相互作用し、これらの活性化を阻害することが提唱されている。われわれは、マウス胚性線維芽細胞およびヒト肺がんA549細胞において、活性化リガンドの非存在下ではGRが細胞質側のKRAS含有複合体中に存在し、野生型ならびに発がん性KRASの活性化を阻害することを明らかにした。GRのDNA結合ドメインはKRASとの相互作用に関与していたが、GR依存性のRAS活性化の阻害は、GRの核移行に依存したものではなかった。リガンドの添加により、GR依存性のRAS、AKT、MAPK p38およびMAPKK MEKの阻害は消失した。A549細胞のGRをCRISPR-Cas9を介して欠失させ、このA549細胞をマウスに異種移植したとき、腫瘍の成長は亢進した。患者から採取した非小細胞肺がん検体では隣接する正常細胞と比べ、GRをコードする遺伝子NR3C1の発現が低レベルであり、NR3C1の低発現は疾病予後の不良と相関していた。これらの結果は、RAS活性化の阻害によるGRの腫瘍成長抑制能をグルココルチコイドが阻害することを示唆し、このことはがん患者におけるグルココルチコイドの使用について意味をもつと考えられる。