ケモカイン受容体CXCR3のバイアス型アゴニストはGα_i:β-アレスチン複合体を介して差次的にシグナルを伝達する

SCIENCE SIGNALING
22 Mar 2022 Vol 15, Issue 726
DOI: 10.1126/scisignal.abg5203

Kevin Zheng^1,2,†, Jeffrey S. Smith^{2,3,4,5,6,†}, Dylan S. Eiger¹, Anmol Warman¹, Issac Choi¹, Christopher C. Honeycutt¹, Noelia Boldizsar¹, Jaimee N. Gundry¹, Thomas F. Pack^7,8,†, Asuka Inoue⁹, Marc G. Caron^7,10, Sudarshan Rajagopal^1,11,*

1. ¹ Department of Biochemistry, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
2. ² Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3. ³ Department of Dermatology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
4. ⁴ Department of Dermatology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA.
5. ⁵ Dermatology Program, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
6. ⁶ Department of Dermatology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
7. ⁷ Department of Cell Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
8. ⁸ Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27110, USA.
9. ⁹ Department of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Japan.
10. ¹⁰ Department of Neurobiology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
11. ¹¹ Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.

* Corresponding author. Email: sudarshan.rajagopal@duke.edu

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Sio Gene Therapies, Durham, NC 27709, USA.

要約：

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は、細胞表面受容体の最大のファミリーであり、近位エフェクターであるGタンパク質とβ-アレスチンを介してシグナルを送り、ほぼすべての生物学的プロセスに影響を与える。Gタンパク質とβ-アレスチンのシグナル伝達経路は、分離可能であると主に考えられてきた。しかしながら、GPCRシグナル伝達の個別経路の一部であるように思えるGαタンパク質とβ-アレスチンの間の直接的な相互作用が報告されている。標準的なGαタンパク質はGPCRと共役しているにも関わらず、これらの複合体内でGα_i/oはβ-アレスチンと直接相互作用するが、Gα_i/o以外のGαタンパク質サブタイプは相互作用しない。ここでは、CXCR3の内因性のバイアス型ケモカインアゴニスト（CXCL9、CXCL10、およびCXCL11）が、2つの低分子バイアス型アゴニストとともに、Gα_i:β-アレスチン複合体を差次的に形成したことを報告する。Gα_i:β-アレスチン複合体の形成は、Gタンパク質の活性化またはβ-アレスチンの動員とはあまり相関していなかった。β-アレスチンバイオセンサーは、Gα_i:β-アレスチン複合体形成を促進するリガンドが同様のβ-アレスチンコンフォメーションを生成することを示した。また、V2バソプレシン受容体などの他の受容体で観察されるように、Gα_i:β-アレスチン複合体はマイトジェン活性化プロテインキナーゼERKと共役しないが、クラスリンアダプタータンパク質AP-2と共役することもわかり、これらの複合体による文脈依存的なシグナル伝達を示唆した。これらの発見は、Gα_i:β-アレスチン複合体形成が別個のGPCRシグナル伝達経路であるという概念を補強し、一連のバイアス型アゴニズムに関する理解を深めるものである。