転写因子PAX8はSOX17との相互作用を介して卵巣がんの血管新生を促進する

SCIENCE SIGNALING
5 Apr 2022 Vol 15, Issue 728
DOI: 10.1126/scisignal.abm2496

Daniele Chaves-Moreira¹, Marilyn A. Mitchell¹, Cristina Arruza¹, Priyanka Rawat¹, Simone Sidoli^2,†, Robbin Nameki^3,4, Jessica Reddy^3,4, Rosario I. Corona^3,4, Lena K. Afeyan^5,6, Isaac A. Klein^5,7,‡, Sisi Ma⁸, Boris Winterhoff⁹, Gottfried E. Konecny¹⁰, Benjamin A. Garcia², Donita C. Brady^11,12, Kate Lawrenson^3,13, Patrice J. Morin¹, Ronny Drapkin^1,*

1. ¹ Ovarian Cancer Research Center, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Biomedical Research Building II/III, Suite 1224, Philadelphia, PA 19104, USA.
2. ² Epigenetics Institute, Department of Biochemistry and Biophysics, Smilow Center for Translational Research, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Suite 9-124, Philadelphia, PA 19104, USA.
3. ³ Women's Cancer Research Program at the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Center, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.
4. ⁴ Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.
5. ⁵ Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA 02142, USA.
6. ⁶ Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
7. ⁷ Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
8. ⁸ Institute for Health Informatics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA.
9. ⁹ Department of Obstetrics, Gynecology and Women's Health, Division of Gynecologic Oncology, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA.
10. ¹⁰ Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
11. ¹¹ Department of Cancer Biology, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Biomedical Research Building II/III, Suite 612, Philadelphia, PA 19104, USA.
12. ¹² Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Biomedical Research Building II/III, Suite 612, Philadelphia, PA 19104, USA.
13. ¹³ Center for Bioinformatics and Functional Genomics, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.

* Corresponding author. Email: rdrapkin@pennmedicine.upenn.edu

† Present address: Department of Biochemistry, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.

‡ Present address: Dewpoint Therapeutics, Boston, MA 02210, USA.

腫瘍血管新生におけるPAX8-SOX17コンビ

転写因子PAX8は、女性生殖器系の発達に必須だが、卵巣がんでは高頻度で増幅され、卵巣がんの増殖を支持する。Chaves-Moreiraらは、卵巣がんと非悪性の卵管細胞および卵管組織を比較することによって、PAX8が別の転写因子SOX17と相互作用すること、また、がん細胞においてこの複合体が、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1の減少とVEGFのような因子の増加を伴う血管新生促進性セクレトームを転写的に促進していることを明らかにした。この複合体を抑制すると、培養細胞モデルとin vivoモデルの両方において、腫瘍細胞に誘導される血管新生が阻害された。この知見は、卵巣がん治療のための抗血管新生ストラテジーを促進する可能性がある。

要約:

PAX8は、胚発生時に必須である主要な転写因子だが、腫瘍の増殖を促進する。女性生殖器系の内壁の分泌細胞で発現し、発生過程で欠失すると、生殖器系器官の閉鎖症を引き起こす。ほぼすべての卵巣がんでPAX8の発現がみられ、PAX8のノックダウンは卵巣がん細胞のアポトーシスを引き起こす。これらの組織におけるPAX8の役割を調べるために、われわれは、非悪性の卵管細胞株と高グレードの漿液性卵巣がん細胞株からPAX8タンパク質複合体を精製した。そして、PAX8が大きなクロマチンリモデリング複合体の構成要素であり、別の発生過程の転写因子であるSOX17と優先的に相互作用することを明らかにした。がん細胞からPAX8またはSOX17のいずれかを欠乏させると、培養細胞モデルおよびマウスモデルにおいて、血管新生に関連する因子の発現が変化し、細管および毛細血管を形成する機能が損なわれた。卵巣がん細胞において、PAX8とSOX17は、抗血管新生作用のあるプロテイナーゼ阻害剤をコードするSERPINE1の発現を抑制することによって、血管新生因子の分泌を促進した。この知見は、卵巣がんの血管新生の調節におけるこれら転写因子の非細胞自律性機能を明らかにしている。