プロテインチロシンホスファターゼ1Bは心肥大におけるmiR-208b-アルゴノート2の会合と甲状腺ホルモン応答性を調節する

SCIENCE SIGNALING
19 Apr 2022 Vol 15, Issue 730
DOI: 10.1126/scisignal.abn6875

Gérald Coulis^1,2, Avinash D. Londhe¹, R. Sudheer Sagabala¹, Yanfen Shi², David P. Labbé^3,4,5, Alexandre Bergeron^2,6, Pramod Sahadevan^2,7, Sherin A. Nawaito^2,8,9, Fatiha Sahmi², Marie Josse¹, Valérie Vinette^4,10, Marie-Claude Guertin¹¹, Gérard Karsenty¹², Michel L. Tremblay^4,10, Jean-Claude Tardif^2,6, Bruce G. Allen^2,6,7,8, Benoit Boivin^1,2,6,*

1. ¹ Department of Nanobioscience, College of Nanoscale Science and Engineering, SUNY Polytechnic Institute, Albany, NY 12203, USA.
2. ² Montreal Heart Institute, Montreal, QC H1T 1C8, Canada.
3. ³ Department of Medicine, Division of Experimental Medicine, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada.
4. ⁴ Rosalind and Morris Goodman Cancer Research Centre, McGill University, Montreal, QC H3A 1A3, Canada.
5. ⁵ Department of Surgery, Division of Urology, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada.
6. ⁶ Department of Medicine, Université de Montréal, Montreal, QC H3T 1J4, Canada.
7. ⁷Department of Biochemistry and Molecular Medicine, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada.
8. ⁸ Pharmacology and Physiology, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada.
9. ⁹ Department of Physiology, Faculty of Medicine, Suez Canal University, Ismailia, Egypt.
10. ¹⁰ Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada.
11. ¹¹ Montreal Health Innovations Coordinating Center, Montreal, QC H1T 1C8, Canada.
12. ¹² Department of Genetics and Development, Columbia University, New York, NY 10032, USA.

* Corresponding author. Email: bboivin@sunypoly.edu

PTP1Bで心臓を保護する

大動脈絞扼によって生じる圧負荷は、酸化ストレスを引き起こす。Coulisらは、酸化ストレスが大動脈絞扼後に心肥大を悪化させる経路を明らかにした。圧負荷を与えたマウスでは、チロシンホスファターゼPTP1Bが酸化によって不活性化され、その結果リン酸化が増加し、RNA誘導サイレンシング複合体の構成成分である、Ago2へのマイクロRNAのローディングが減少した。これにより最終的に、甲状腺ホルモンに対する感受性が亢進し、心肥大が増悪した。PTP1Bを心筋細胞特異的に欠失させたマウスでは、圧負荷後の心肥大が強くなり、この作用は甲状腺ホルモン合成の阻害によって鈍化した。したがって、圧負荷中の酸化ストレスは、PTP1Bを不活性化し、マイクロRNAプロセシングを変化させ、甲状腺ホルモンに対する感受性を亢進させることによって、肥大を促進する。

要約

活性酸素種の産生増加は、心肥大を含むいくつかの疾患の病因に重要な役割を果たす。われわれは、レドックスシグナル伝達に寄与するレドックス感受性標的を同定するための検索において、プロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP1B）が、肥大を起こした心臓で可逆的に酸化され、不活性化されることを見出した。マウスにおいてPTP1Bを心筋細胞特異的に欠失させると（PTP1B cKOマウス）、圧負荷により悪化する肥大表現型が生じた。さらに、RNA誘導サイレンシング複合体の主要構成成分であるアルゴノート2（AGO2）が、心筋細胞と心臓におけるPTP1Bの基質であることがわかった。われわれの結果から、PTP1B cKOマウスにおけるAGO2のTyr³⁹³のリン酸化と不活性化により、甲状腺ホルモン受容体関連タンパク質1（THRAP1；別名MED13）のmiR-208bを介する抑制が阻害され、甲状腺ホルモンによる心肥大につながることが明らかになった。この結論の裏付けとして、プロピルチオウラシルによってトリヨードサイロニン（T3）の合成を阻害すると、PTP1B cKOマウスにおいて圧負荷誘発性の肥大が回復し、心筋収縮力と収縮機能が改善した。総合すると、われわれのデータは、PTP1B活性は心保護的であることと、レドックスシグナル伝達が、病的肥大における甲状腺ホルモン応答性とマイクロRNA介在性の遺伝子サイレンシングに関連することを明らかにしている。