ビリベルジン還元酵素が接着斑キナーゼとSrcを橋渡ししてシナプスのシグナル伝達を調節する

SCIENCE SIGNALING
10 May 2022 Vol 15, Issue 733
DOI: 10.1126/scisignal.abh3066

Chirag Vasavda¹, Evan R. Semenza^1,2, Jason Liew¹, Ruchita Kothari¹, Ryan S. Dhindsa^3,4, Shruthi Shanmukha^1,5, Anthony Lin⁶, Robert Tokhunts⁷, Cristina Ricco⁸, Adele M. Snowman¹, Lauren Albacarys¹, Francesco Pastore⁹, Cristian Ripoli^9,10, Claudio Grassi^9,10, Eugenio Barone¹¹, Michael D. Kornberg¹², Xinzhong Dong^1,13,14,15, Bindu D. Paul^16,1,5,*, Solomon H. Snyder^1,16,5,*

1. ¹ Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
2. ² Biomedical Sciences Graduate Program, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
3. ³ Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030,USA.
4. ⁴ Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute at Texas Children's Hospital, Houston, TX 77030, USA.
5. ⁵ Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
6. ⁶ Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
7. ⁷ Department of Anesthesiology, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH 03766, USA.
8. ⁸ Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, NJ 08901, USA.
9. ⁹ Department of Neuroscience, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome 00168, Italy.
10. ¹⁰ Preclinical Neuroscience Lab, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome 00168, Italy.
11. ¹¹ Department of Biochemical Sciences "A. Rossi Fanelli", Sapienza University of Rome, Rome 00185, Italy.
12. ¹² Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
13. ¹³ Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
14. ¹⁴ Department of Dermatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
15. ¹⁵ Howard Hughes Medical Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
16. ¹⁶ Department of Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

* Corresponding author. Email: bpaul8@jhmi.edu (B.D.P.); ssnyder@jhmi.edu (S.H.S.)

学習のための足場接着シグナル伝達

ビリベルジン還元酵素（BVR）およびその生成物であるビリルビンは、肝臓において重要な機能をもち、脳では抗酸化的な神経保護機能をもっている。本稿でVasavdaらはBVRについて、ビリルビンとビリベルジンのいずれとも関連しない、シナプスに対する新たな役割を明らかにした。著者らはマウス海馬のシナプスにおいて、BVRが接着斑キナーゼをエフェクターキナーゼに物理的に結合させていることを見いだした。この分子架橋が、これらキナーゼと下流のNMDA受容体とのシグナル伝達を可能にしていた。NMDA受容体はインプットの変化に応じたシナプス強度の変化、すなわち、学習の根底にあるシナプス可塑性と呼ばれる細胞プロセスを媒介している。BVRを欠損するマウスは焦点接着シグナル伝達が障害されており、種々の認知機能検査で成績が低下していた。このような機構はBVRの触媒機能を必要としなかったことから、脳ではこの酵素が足場として機能していることが明らかとなった。

要約

シナプスは個々のニューロンを結合させ、多様な情報の形式を送信し、受け取り、コードする広大なネットワークを形成する。シナプスの機能と可塑性（多様で可変的なインプットに適応するニューロンのプロセス）はシナプスの分子成分の動的性質に依存し、その一部は細胞の接着シグナル伝達経路によって媒介されている。本稿でわれわれは、ビリベルジン還元酵素（BVR） がシナプスにおいて、重要な焦点接着シグナル伝達分子を物理的に結合させていることを明らかにした。BVR欠損（BVR^−/−）マウスは神経認知機能検査において学習および記憶の著しい低下を示し、さらにシナプス後のBVRを欠損している海馬スライスでは、刺激に対する電気生理学的反応が消失していた。RNAシーケンシング、生化学的試験およびパスウェイ解析から、これらの消失は、海馬における転写レベルおよび生化学レベル両方での焦点接着シグナル伝達の欠損に媒介されていることが示唆された。BVRはその触媒機能とは独立して、主要な焦点接着シグナル伝達キナーゼであるFAKおよびPyk2とエフェクターキナーゼであるSrcとの「橋渡し」として機能していた。BVRの非存在下では、FAKおよびPyk2はSrcと結合してこれを刺激することはなく、その後の、シナプス可塑性に重要な翻訳後修飾であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体のリン酸化を生じさせなかった。Src自体は、そこに多くのシグナル伝達経路が収束してNMDARを介した神経伝達を刺激する「ハブ」分子であることから、BVRはシナプスのシグナル伝達の重要な交点と位置付けられる。