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ASB4は中枢メラノコルチン作動性ニューロンとカルシトニンシグナル伝達を調節し満腹とグルコース恒常性を制御する

ASB4 modulates central melanocortinergic neurons and calcitonin signaling to control satiety and glucose homeostasis

Research Article

SCIENCE SIGNALING
10 May 2022 Vol 15, Issue 733
DOI: 10.1126/scisignal.abj8204

Eirini Vagena1, Jasmina Crneta1, Pauline Engström1, Li He1, Ernie Yulyaningsih1, Nikita L. Korpel2, Rachel T. Cheang1, Tomas P. Bachor1, Alyssa Huang1, Guillermina Michel1, Kush Attal1, David I. Berrios1, Martin Valdearcos1, Suneil K. Koliwad1, David P. Olson3, Chun-Xia Yi2, Allison W. Xu1,4,*

  1. 1 Diabetes Center, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
  2. 2 Department of Endocrinology and Metabolism, Laboratory of Endocrinology, Amsterdam University Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology and Metabolism, Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Netherlands.
  3. 3 Department of Pediatrics, Michigan Medicine, Ann Arbor, MI 48109, USA.
  4. 4 Department of Anatomy, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

* Corresponding author: Email: allison.xu@ucsf.edu

ASB4の代謝属性

ASB4遺伝子の変異形は肥満に関連している。Asb4の急性、全体、またはニューロン特異的欠損を有するマウスを用いて、Vagenaらは、ASB4陽性ニューロンが、食物摂取を促進し、満腹を仲介し、グルコース恒常性に影響を与える神経回路にどのように関与するかを特徴づけた。ASB4は、絶食後の過剰な摂食を制限し、満腹シグナルカルシトニンの効果のために必要であった。さらに、ASB4は、弓状核と呼ばれるマウス脳領域の特定のニューロンサブセットによって媒介される適切なグルコース処理に必要であり、糖尿病患者は、弓状核のヒトの相当ニューロンでASB4の存在量の減少を示した。したがって、ASB4陽性ニューロンは、代謝の健康に重要な行動と生理学的プロセスを制御する。

要約

アンキリンリピートおよびSOCSボックス含有4(ASB4)をコードする遺伝子の変異形は、ヒトの肥満に関連している。ここでは、ASB4の代謝機能の基となる経路を特徴づけた。視床下部のAsb4の発現は、野生型マウスでは絶食により抑制されたが、食欲刺激ホルモンであるAgouti関連タンパク質(AgRP)をコードするAgRPが欠損したマウスでは抑制されず、ASB4がAgRPの負の標的であることを示唆した。脳の多くのASB4ニューロンはAgRP末端に隣接しており、AgRPニューロンの活性化により誘発された摂食はAsb4欠損マウスで損なわれた。脳でのAsb4の急性ノックダウンは、食事量の増加による著しい過食症を引き起こし、Asb4欠損は、非常に大量の食事が摂取された場合、再給餌の開始時に食事量と食物摂取量の増加をもたらした。Asb4欠損マウスは、外因的に投与されたカルシトニンの食事終了効果に耐性があり、カルシトニン受容体をコードするCalcrのニューロンでの発現低下を示した。マウスの弓状核のプロオピオメラノコルチン(POMC)ニューロンは、グルコース恒常性に関与しており、POMCニューロン特異的Asb4欠損は、肥満とは無関係のグルコース不耐性をもたらした。さらに、2型糖尿病患者は、弓状核に相当するヒト漏斗状核でASB4の存在量低下を示した。合わせると、われわれの知見は、ASB4が脳で作用して、グルコース恒常性を改善し、特に食物欠乏後の相当量の食事の後、満腹感を誘発することを示している。

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