筋の細胞極性タンパク質Vangl2がチロシンキナーゼMuSKと結合してこれを調節することで神経筋シナプスを形成する

SCIENCE SIGNALING
17 May 2022 Vol 15, Issue 734
DOI: 10.1126/scisignal.abg4982

Myriam Boëx¹, Steve Cottin¹, Marius Halliez¹, Stéphanie Bauché¹, Céline Buon¹, Nathalie Sans^2,3, Mireille Montcouquiol^2,3, Jordi Molgó⁴, Muriel Amar⁴, Arnaud Ferry¹, Mégane Lemaitre⁵, Andrée Rouche¹, Dominique Langui⁶, Asha Baskaran⁶, Bertrand Fontaine^1,7, Julien Messéant^1,†, Laure Strochlic^1,*,†

1. ¹ Sorbonne Université, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut de Myologie, Centre de Recherche en Myologie, Paris 75013, France.
2. ² Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Neurocentre Magendie, UMR-S 1215, Bordeaux 33077, France.
3. ³ Université Bordeaux, Neurocentre Magendie, Bordeaux, 33000, France.
4. ⁴ Université Paris-Saclay, Commissariat à l'Energie Atomique et aux énergies Alternatives, Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, Equipe Mixte de Recherche CNRS 9004, Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé, Gif-sur-Yvette 91191, France.
5. ⁵ Sorbonne Université, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Phénotypage du Petit Animal, Paris 75013, France.
6. ⁶ Sorbonne Université, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut du Cerveau et de la Moelle, Plate-forme d'Imagerie Cellulaire Pitié-Salpêtrière, Paris 75013, France.
7. ⁷ Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) Service de Neuro-Myologie, Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris 75013, France.

* Corresponding author. Email: laure.strochlic@inserm.fr

† These authors contributed equally to this work.

神経筋シナプスでは筋力が脳に勝る

神経筋接合部（NMJ）は、運動ニューロン、グリアであるシュワン細胞、および運動を制御する骨格筋線維の間で形成される3細胞間シナプスである。Boexらは組織特異的ノックアウトマウスを用い、運動ニューロンに存在しないが筋には存在する細胞極性タンパク質Vangl2が、発生時におけるNMJの機能的形成および成体期におけるその維持に重要であることを見いだした。Vangl2は筋特異的キナーゼMuSKと結合し、Wntシグナル伝達を介して、筋および培養筋管におけるアセチルコリン受容体のシナプス集積を促進した。マウスにおける筋のVangl2欠損は神経筋伝達を障害し、後肢の運動機能の進行性の喪失をもたらした。これらの結果は、NMJの分子構成において筋特異的な細胞極性シグナル伝達が果たす役割を明らかにした。

要約

神経筋接合部（NMJ）が発達するためには、Wntファミリーのモルフォゲンをはじめとする分泌因子によって連携される、動的なトランスシナプスの連携が必要である。特にシナプス後膜へのアセチルコリン受容体（AChR）の集積の制御において、これらシナプスのキューがNMJの発達にどのように伝達されるのかを検討するため、われわれはWnt平面内細胞極性シグナル伝達のコア成分であるVan Gogh様タンパク質2（Vangl2）の機能を調べた。その結果、マウスにおける筋特異的なVangl2のコンディショナル欠損により、全身性のVangl2欠損マウスで認められるNMJ分化異常が再現された。これらの異常は成体期まで持続し、神経筋接合部の形成不全、神経伝達障害および運動機能の喪失に至った。Vangl2および筋特異的受容体チロシンキナーゼMuSKは、筋のWntシグナル伝達と機能的に関連していた。Vangl2はMuSKと結合し、Wnt11に応じたMuSKのシグナル伝達活性を亢進した。培養下のマウス筋管においてVangl2の欠損はRhoA活性を低下させ、in vivoではNMJのシナプス後側および筋細胞側のAChRの構成をクラスター化することなく分散させた。これらの結果から、神経筋シナプスを形成するコアの分子複合体としてVangl2が中心的役割を果たしていることが見極められ、それによってNMJ形成の根底にある分子機構が明らかとなった。