CD9は膵臓がん細胞の攻撃性を促進するがん関連線維芽細胞からの細胞外小胞の取り込みを媒介する

SCIENCE SIGNALING
2 Aug 2022 Vol 15, Issue 745
DOI: 10.1126/scisignal.abg8191

Jérémy Nigri¹, Julie Leca^1,2, Sarah-Simha Tubiana¹, Pascal Finetti¹, Fabienne Guillaumond¹, Sébastien Martinez^1,3, Sophie Lac¹, Juan L. Iovanna¹, Stéphane Audebert^1,4, Luc Camoin^1,4, Sophie Vasseur¹, François Bertucci^1,5, Richard Tomasini^1,*

1. ¹ INSERM, U1068, Cancer Research Center of Marseille, Institut Paoli-Calmettes, CNRS, UMR7258, University Aix-Marseille, Marseille, France.
2. ² Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, ON, Canada.
3. ³ Centre for Molecular and Systems Biology, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, ON, Canada.
4. ⁴ Aix-Marseille Univ, INSERM, CNRS, Institut Paoli- Calmettes, CRCM, Protéomique, Marseille, France.
5. ⁵ Department of Medical Oncology, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.

* Corresponding author. Email: richard.tomasini@inserm.fr

CD9はCAF由来の腫瘍形成パッケージをタグ付けする

膜タンパク質 ANXA6 を含む膵臓がん関連線維芽細胞 (CAF) から放出される細胞外小胞 (EV) は、腫瘍において侵襲性な表現型を誘発する。膵管がん（PDAC）の患者試料とPDACのマウスモデルからのANXA6陽性およびANXA6欠損CAFから単離されたEVを比較することにより、Nigriらは、細胞表面糖タンパク質CD9がANXA6陽性EVの取り込みを媒介することを発見した。単離されたEVでCD9を遮断する、または、PDAC細胞でキナーゼp38を阻害すると、ANXA6陽性EVが細胞移動と間葉タンパク質シグネチャを誘導するのを妨げた。CD9が腫瘍の悪性度と相関し、患者の予後不良を予測したことを考えると、これらの知見は、間質CD9検出がPDAC患者の疾患進行を遅らせるための治療介入に役立つ可能性があることを示唆している。

要約

膵管腺がん (PDAC) では、間質細胞からのシグナル伝達が転移の進行に関与している。腫瘍間質クロストークは、多くの場合、細胞外小胞 (EV) により媒介される。これまで、アネキシンA6が豊富ながん関連間質線維芽細胞 (CAF) に由来する EV (ANXA6⁺ EV)が、PDAC における腫瘍細胞の攻撃性を支持することを報告した。ここでは、細胞表面糖タンパク質テトラスパニンCD9が、このクロストークを仲介するCAF由来ANXA6⁺ EV の重要な構成要素であることを発見した。CD9は、患者のPDAC試料およびさまざまなPDACマウスモデルから単離されたANXA6⁺ CAFの表面に豊富に存在していた。CD9は腫瘍間質のCAFマーカーと共局在し、CD9の存在量は腫瘍病期と相関していた。CD9を遮断すると、培養PDAC細胞へのANXA6⁺ EVの取り込みが損なわれた。シグナル伝達経路アレイとさらなる解析により、CD9⁺ ANXA6⁺ EVの取り込みが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性、細胞移動、および上皮間葉転換（EMT）を誘導することが明らかになった。CD9 または p38 MAPKシグナル伝達のいずれかを遮断すると、PDAC細胞における CD9⁺ANXA6⁺ EV誘導性細胞移動とEMTが損なわれた。バイオインフォマティクスデータセットの解析により、CD9の存在量が PDAC患者の予後不良の独立したマーカーであることが示された。われわれの知見は、CD9を介した間質細胞シグナル伝達がPDACの進行を促進することを示唆している。