KRAS^Q61変異の機能的および生物学的不均一性

SCIENCE SIGNALING
9 Aug 2022 Vol 15, Issue 746
DOI: 10.1126/scisignal.abn2694

Minh V. Huynh¹, G. Aaron Hobbs^2,*, Antje Schaefer^3,4, Mariaelena Pierobon⁵, Leiah M. Carey^1,4, J. Nathaniel Diehl⁶, Jonathan M. DeLiberty³, Ryan D. Thurman^1,†, Adelaide R. Cooke⁴, Craig M. Goodwin⁴, Joshua H. Cook^7,8,9, Lin Lin¹⁰, Andrew M. Waters^3,4, Naim U. Rashid¹¹, Emanuel F. Petricoin III⁵, Sharon L. Campbell^1,4,*, Kevin M. Haigis^7,8,12,13, Diane M. Simeone¹⁴, Costas A. Lyssiotis^10,15,16, Adrienne D. Cox^3,4,17, Channing J. Der^3,4,6,*

1. ¹ Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
2. ² Department of Cell and Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.
3. ³ Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
4. ⁴ Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
5. ⁵ Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, George Mason University, Manassas, VA 20110, USA.
6. ⁶ Curriculum in Genetics and Molecular Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
7. ⁷ Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
8. ⁸ Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
9. ⁹ Department of Biomedical Informatics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
10. ¹⁰ Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI 48109, USA.
11. ¹¹ Department of Biostatistics, University of North Carolina at Chapel Hill, NC 27955, USA.
12. ¹² Broad Institute, Cambridge, MA 02142, USA.
13. ¹³ Harvard Digestive Disease Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
14. ¹⁴ Perlmutter Cancer Center, New York University, New York, NY 10016, USA.
15. ¹⁵ Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48198, USA.
16. ¹⁶ University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI 48109, USA.
17. ¹⁷ Department of Radiation Oncology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.

* Corresponding author. Email: cjder@med.unc.edu (C.J.D.); hobbsg@musc.edu (G.A.H.); campbesl@med.unc.edu (S.L.C.)

† Present address: University at Albany, SUNY, Albany, NY 12222, USA.

まれなRAS変異のポートレイト

RASファミリータンパク質の変異は種々のがんを促進するが、そのうちGln⁶¹（別名Q61）の変異は、KRASにおいて比較的かつ予想外にまれである。HuynhらはKRASにおけるGln⁶¹変異の構造的、生化学的および生物学的影響を比較検討した（Sealover and Kortumの論文も参照）。このQ61E変異は他の変異と比べて低い代謝活性をもち、強い細胞接着と低い運動性を誘導していたが、このことから、この変異の相対的希少性を説明できそうである。とはいえ、Gln⁶¹変異KRAS陽性の膵がん細胞は、比較的高頻度のKRAS変異に依存する腫瘍の治療として現在治験が進められている阻害薬と同じ阻害薬に対して感受性をもつ、というその他の側面もある。これらの知見は、このような比較的まれな変異型KRAS駆動型腫瘍に対する治療戦略を広げ、かつ差別化すると考えられる。

要約

グアノシントリホスファターゼ（GTPアーゼ）RASの3つのホットスポットに生じるミスセンス変異、すなわちGly¹²、Gly¹³、およびGln⁶¹（それぞれ通称G12、G13およびQ61）は、これら3つのRASアイソフォームにおいて差次的に生じている。KRASのQ61変異は低頻度にみられ、発生率の点で顕著に異なる。Q61Hが優位な変異（57%）であり、次いでQ61R/L/K（合わせて40%）が認められ、Q61PおよびQ61Eは最もまれである（それぞれ2%および1%）。確率解析から、多様なDNA塩基の変化に対する変異感受性だけでは、このような分布を説明できないことが示唆されている。したがってわれわれは、これらの発生頻度がKRAS^Q61変異の生化学的、構造的および生物学的特性によって説明できるか否かを検討した。NIH 3T3線維芽細胞およびRIE-1上皮細胞ではKRAS^Q61変異の発現が、形態、増殖性形質転換、エフェクターのシグナル伝達、および代謝の種々の変化を引き起こしていた。この比較的まれなKRAS^Q61E変異はアクチンのストレスファイバーの形成を刺激し、この表現型は、アクチン細胞骨格の構成を破壊するKRAS^Q61H/R/L/Pのそれと異なっていた。予想外なことに、KRAS^Q61Eの結晶構造は野生型KRASのそれと類似しており、その弱い発がん性の根拠である可能性がある。KRAS^Q61H/L/R変異型膵管腺がん（PDAC）細胞株はKRAS依存性の増殖を示した。またKRAS^G12-変異型PDACと同様に、ERK-MAPKシグナル伝達の同時阻害およびオートファジーに感受性を有していた。これらの結果は、KRAS^Q61変異の表現型の不均一性を明らかにし、KRAS^Q61変異特異的なシグナル伝達および細胞のアウトプットを標的とする治療戦略が利用できる可能性を支持している。