薬物排出ポンプMDR1はがん細胞のPROTACに対する内因性および獲得耐性を促進する

SCIENCE SIGNALING
30 Aug 2022 Vol 15, Issue 749
DOI: 10.1126/scisignal.abn2707

Alison M. Kurimchak^1,†, Carlos Herrera-Montávez^1,†, Sara Montserrat-Sangrà¹, Daniela Araiza-Olivera¹, Jianping Hu², Ryan Neumann-Domer¹, Mathew Kuruvilla^1,3,4, Alfonso Bellacosa^1,4, Joseph R. Testa¹, Jian Jin², James S. Duncan^1,*

1. ¹ Cancer Signaling and Epigenetics Program, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
2. ² Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery, Departments of Pharmacological Sciences and Oncological Sciences, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
3. ³ Cancer Epigenetics Institute, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
4. ⁴ Biomedical Sciences Graduate Program, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.

* Corresponding author. Email: james.duncan2@fccc.edu

† These authors contributed equally to this work.

分解薬に対する耐性を打ち破る

PROTAC と呼ばれる薬剤は、標的の分解を引き起こすため、がん治療の魅力的な戦略となっている。しかしながら、Kurimchakらは、がん細胞が、他の抗がん剤と同様に、PROTAC に対する耐性を獲得することを示した。GTPase KRASまたは経路関連タンパク質MEK、CDK9、FAK、またはBRD4を標的とする PROTAC に対する耐性は、薬物排出タンパク質MDR1により媒介され、内因的に豊富なMDR1または薬物誘導性のMDR1産生を介していた。しかしながら、培養細胞とマウスモデルの両方で、PROTAC治療と、上皮成長因子受容体およびMDR1の産生および/または機能の低分子阻害剤であるラパチニブを組み合わせることにより、薬剤耐性が妨げられた。これらの知見は、臨床試験におけるPROTACを、一部のがんに対してすでに臨床的に承認されているラパチニブとの併用療法を検討する必要があることを示唆する。

要約

タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）は、目的の細胞タンパク質を選択的に分解する有望な新しいクラスの薬剤である。がん遺伝子産物を標的とするPROTACは、がん治療のために熱心に調べられており、現在いくつかが臨床試験中である。薬剤耐性は臨床腫瘍学における大きな課題であり、PROTACに対する耐性はいくつかのがん細胞モデルで報告されている。ここでは、プロテオミクス解析を用いて、薬物排出ポンプMDR1の高発現または産生によって媒介されるがん細胞株におけるPROTACに対する内因性および獲得耐性機構を発見した。PROTAC耐性細胞は、ABCB1 （MDR1 をコードする）の遺伝子除去またはMDR1阻害剤の同時投与によってPROTACに再感作された。MDR1過剰発現結腸直腸がん細胞では、キナーゼMEK1/2または発がん性変異体GTPase KRAS^G12Cのいずれかを標的とする分解薬が、上皮成長因子受容体 (EGFR/ErbB)/MDR1二重阻害剤であるラパチニブと相乗作用を示した。さらに、単剤療法と比較してMEK1/2分解薬とラパチニブを組み合わせることで、マウスにおけるMDR1過剰発現KRAS変異型結腸直腸がん異種移植片の増殖阻害が改善された。合わせると、われわれの知見は、MDR1の同時遮断が、がんにおける持続的なタンパク質分解と治療反応を達成するためにPROTACで必要になる可能性が高いことを示唆する。