ドキソルビシンはミトコンドリアDNAにインターカレートしAlas1依存性ヘム合成を妨げることによりフェロトーシスと心毒性を引き起こす

SCIENCE SIGNALING
1 Nov 2022 Vol 15, Issue 758
DOI: 10.1126/scisignal.abn8017

Ko Abe^1,2, Masataka Ikeda^1,2,3,*, Tomomi Ide^1,2,*, Tomonori Tadokoro^1,2, Hiroko Deguchi Miyamoto^1,2, Shun Furusawa^1,2, Yoshitomo Tsutsui^1,2, Ryo Miyake^1,2, Kosei Ishimaru^1,2, Masatsugu Watanabe^1,2,4, Shouji Matsushima^1,2, Tomoko Koumura⁵, Kenichi Yamada⁶, Hirotaka Imai⁵, Hiroyuki Tsutsui^1,2

1. ¹ Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
2. ² Division of Cardiovascular Medicine, Research Institute of Angiocardiology, Faculty of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
3. ³ Department of Immunoregulatory Cardiovascular Medicine, Faculty of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
4. ⁴ Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
5. ⁵ Departments of Hygienic Chemistry and Medical Research Laboratories, School of Pharmaceutical Sciences, Kitasato University, Tokyo 108-8641, Japan.
6. ⁶ Physical Chemistry for Life Science Laboratory, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.

* Corresponding author. Email: ikeda-m@cardiol.med.kyushu-u.ac.jp (M.I.); tomomi_i@cardiol.med.kyushu-u.ac.jp (T.I.)

ドキソルビシンから心臓を守る

ドキソルビシンの心毒性は、がん治療薬としての臨床的有用性を制限する。Abeらは、ドキソルビシンが心筋細胞で特異的にフェロトーシスと呼ばれる鉄依存性の細胞死をどのように誘導するかを調べた。著者らは、ドキソルビシンが培養心筋細胞とマウスのミトコンドリアDNAに、ミトコンドリアDNAの量に比例して蓄積することを発見した。ドキソルビシンは心筋細胞のヘム合成を妨げ、ミトコンドリアの鉄蓄積を誘導し、フェロトーシスに至った。ヘム前駆体の供給は、培養心筋細胞およびマウスにおけるドキソルビシン誘発心毒性を減弱させた。これらの結果は、ドキソルビシン誘発性心毒性を予防する潜在的な戦略を提供し、ドキソルビシンのより広範な臨床使用を可能にする可能性がある。

要約

ドキソルビシン（DOX）の臨床使用は、DOX誘発性心筋症（DIC）と呼ばれる心毒性のために制限されている。鉄の過負荷と過剰な脂質過酸化によって引き起こされるミトコンドリア依存性フェロトーシスは、DICの進行において極めて重要な役割を果たす。ここでは、DOXがミトコンドリアDNA（mtDNA）にインターカレートすることによってミトコンドリアに蓄積し、mtDNA量依存的にフェロトーシスを誘導することを示した。さらに、DOXは、このプロセスの律速酵素である 5'-アミノレブリン酸シンターゼ1（Alas1）の存在量を減少させることによってヘム合成を妨げ、それにより鉄利用を損ない、その結果、培養心筋細胞のミトコンドリアで鉄の過負荷とフェロトーシスが生じた。Alas1の過剰発現は、この結果を防いだ。Alas1の産物である5-アミノレブリン酸（5-ALA）を培養心筋細胞とマウスに投与すると、鉄過剰と脂質過酸化が抑制され、それによりDOX誘発性フェロトーシスとDICを予防した。われわれの知見は、ミトコンドリアにおけるDOXと鉄の蓄積が心筋細胞のフェロトーシスを協調的に誘導することを明らかにし、5-ALAがDICの潜在的な治療薬として使用できることを示唆する。