TSC2と細胞外マトリックス間のクロストークが肺血管増殖と肺高血圧症を制御する

SCIENCE SIGNALING
6 Dec 2022 Vol 15, Issue 763
DOI: 10.1126/scisignal.abn2743

Yuanjun Shen¹, Dmitry A. Goncharov¹, Andressa Pena², Jeffrey Baust², Andres Chavez Barragan², Arnab Ray², Analise Rode², Timothy N. Bachman², Baojun Chang², Lifeng Jiang¹, Paul Dieffenbach³, Laura E. Fredenburgh^{3, †}, Mauricio Rojas⁴, Horace DeLisser⁵, Ana L. Mora⁴, Tatiana V. Kudryashova¹, Elena A. Goncharova^1,*

1. ¹ Lung Center, Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, University of California, Davis School of Medicine, Davis, CA 95616, USA.
2. ² Pittsburgh Heart, Lung, Blood and Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, USA.
3. ³ Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
4. ⁴ Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Ohio State University College of Medicine, Columbus, OH 43210, USA.
5. ⁵ Department of Pathology and Laboratory Medicine, Pulmonary Vascular Disease Program, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: eagoncharova@ucdavis.edu

† Present address: Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 10591, USA.

肺高血圧症からの保護

肺動脈高血圧症（PAH）は、肺動脈の硬化によって誘発される肺動脈血管平滑筋細胞（PAVSMC）の増殖によって部分的に引き起こされる。GTPase活性化タンパク質TSC2は細胞増殖を促進するシグナル伝達を阻害する。このため、Shenらは、TSC2がPAHの病因をどのように防ぐかを特徴付けた。PAH患者由来の肺動脈とPAVSMCではTSC2量が減少しており、平滑筋でTSC2が部分的に欠損しているマウスでは、肺動脈のリモデリングと高血圧が発生した。PAVSMCの解析は、PAHの肺動脈の硬化が平滑筋のTSC2含有量の減少につながり、細胞外マトリックスのリモデリング、機械感受性と細胞増殖シグナル伝達経路の活性化、およびPAVSMC増殖の増加を引き起こすことを示唆した。現在臨床試験中の薬剤でげっ歯類モデルのTSC2量を回復させると、肺機能が改善され、肺高血圧症が軽減された。したがって、PAVSMCのTSC2存在量を増加させる戦略は、最終的に致命的であり現在有効な治療法がない状態であるPAHを逆転させる可能性がある。-WW

要約

小肺動脈（PA）における細胞の増殖と生存の増加は、肺動脈高血圧症（PAH）を引き起こす。mTORを含むmTORC1複合体により媒介される細胞増殖は、結節性硬化症複合体2（TSC2）によって阻害されるため、PAH病理におけるこのGTPase活性化タンパク質の役割を調べた。TSC2存在量は、PAH患者またはげっ歯類肺高血圧症（PH）モデル由来のリモデルされた小PAおよびPA血管平滑筋細胞（PAVSMC）、ならびに病理誘導性剛性を再現した基質上で維持されたPAVSMCで減少した。それに合うように、TSC2が平滑筋特異的に減少したマウスはPHを発症した。分子レベルでは、TSC2存在量の減少は、剛性誘導性PAVSMC増殖、機械受容性転写コアクチベーターYAP/TAZの存在量増加、およびmTORキナーゼ活性の増強を導いた。さらに、TSC2欠損PAVSMCによって産生された細胞外マトリックス（ECM）は、フィブロネクチンとその受容体α₅β₁インテグリンを介して、無病のPA外膜線維芽細胞およびPAVSMCの増殖を刺激した。PAH患者のPAVSMCで過剰発現またはSIRT1アクチベーターSRT2104で処理してTSC2を再構成すると、YAP/TAZ量、mTOR活性、およびECM産生が減少し、増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された。PHの2つのげっ歯類モデルでは、SRT2104治療によりTSC2の存在量が回復し、肺血管のリモデリングが弱まり、PHが改善された。したがって、PAVSMCのTSC2は、ECMの組成と剛性を増殖促進および生存シグナル伝達と統合しており、TSC2の存在量を回復することは、PHを治療する魅力的な治療オプションとなる可能性がある。