TAOK1の神経発達障害関連変異は細胞膜リモデリングキナーゼとしてのその機能を明らかに

SCIENCE SIGNALING
3 Jan 2023 Vol 16, Issue 766
DOI: 10.1126/scisignal.add3269

Neal Beeman, Tanmay Sapre, Shao-En Ong, Smita Yadav^*

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.

* Corresponding author. Email: smitay@uw.edu

突然変異体の膜での異常挙動

ニューロンの発達は、ニューロン細胞膜の動的リモデリングに部分的に依存する。培養ヒト細胞とマウス海馬ニューロンを用いて、Beemanらは、キナーゼTAOK1の変異が神経発達障害と関連する理由を調べた。TAOK1はヘリックス領域を介して細胞膜のリン脂質に結合し、この相互作用は、隣接するキナーゼドメインによるヘリックス領域内の2つのThr残基の自己リン酸化によって阻害された。神経発達障害に関連するキナーゼドメインの変異は、触媒活性を不活性化し、TAOK1を膜結合状態にロックし、異常な突起と神経樹状突起の成長および成熟の欠陥を引き起こした。これらの知見は、ニューロンおよび脳の発生にとって重要である可能性があるTAOK1の自己調節活性を明らかにする。-LKF

要約

セリン-スレオニンキナーゼをコードするTAOK1の変異は、自閉症スペクトラム障害（ASD）と神経発達遅延（NDD）の両方に関連する。ここでは、この進化的に保存されたキナーゼの分子機能と、TAOK1変異が神経病理につながる機構を調べた。TAOK1は哺乳類の脳のニューロンに豊富に存在し、ホスホイノシチドとの直接的な会合を介してニューロンの細胞膜を再構築することがわかった。4つのNDD関連TAOK1変異の特徴付けにより、これらの変異体は触媒的に不活性であり、異常な膜突起を誘発する膜結合状態で異常にトラップされることが明らかになった。培養マウス海馬ニューロンでのこれらのTAOK1変異体の発現は、樹状突起の異常な成長を引き起こした。キナーゼドメインのカルボキシル末端にあるコイルドコイル領域は、三重らせんに折りたたまれると予測され、この領域はリン脂質に直接結合し、膜結合と異常な突起の誘導の両方に必要であった。キナーゼドメインによる三重らせん領域のスレオニン440とスレオニン443の自己リン酸化は、TAOK1の細胞膜結合を遮断した。これらの知見は、TAOK1を細胞膜リモデリングキナーゼと定義し、TAOK1の機能不全が神経発達障害につながる基となる機構を明らかにする。