エンドサイトーシス輸送の破綻がNLRP3インフラマソームの活性化に関与する

SCIENCE SIGNALING
21 Feb 2023 Vol 16, Issue 773
DOI: 10.1126/scisignal.abm7134

Bali Lee^{1, 2, 3, †}, Christopher Hoyle^{1, 2, 3, †}, Rose Wellens^{1, 2, 3}, Jack P. Green^{1, 2, 3}, Fatima Martin-Sanchez^{3, 4}, Daniel M. Williams^{1, 5}, Billie J. Matchett^{1, 2, 3}, Paula I. Seoane^{1, 2, 3}, Hayley Bennett⁶, Antony Adamson⁶, Gloria Lopez-Castejon^{3, 4}, Martin Lowe^{7, *}, David Brough^{1, 2, 3, *}

1. ¹ Division of Neuroscience, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester M13 9PT, UK.
2. ² Geoffrey Jefferson Brain Research Centre, Manchester Academic Health Science Centre, Northern Care Alliance NHS Group, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
3. ³ Lydia Becker Institute of Immunology and Inflammation, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
4. ⁴ Division of Infection, Immunity and Respiratory Medicine, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
5. ⁵ Department of Biomedical Science, Centre for Membrane Interactions and Dynamics, University of Sheffield, Firth Court, Sheffield S10 2TN, UK.
6. ⁶ Genome Editing Unit, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
7. ⁷ Division of Molecular and Cellular Function, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.

* Corresponding author. Email: david.brough@manchester.ac.uk (D.B.) martin.p.lowe@manchester.ac.uk (M.L.)

† These authors contributed equally to this work.

炎症を誘導する輸送の混雑

NLRP3インフラマソームは、多様な細胞ストレスによって会合して活性化され、炎症性サイトカインを産生する。Leeらは、NLRP3インフラマソームがエンドソーム輸送の混乱によって活性化されるかどうかを調べた。骨髄由来マクロファージなどの多様な細胞種を解析することによって、著者らは、NLRP3を活性化させる刺激がエンドソーム輸送の混乱を引き起こすことと、逆に、エンドソーム輸送を化学的に妨害するとNLRP3の活性化は増強されるものの、それだけではNLRP3を活性化させるには不十分であることを明らかにした。活性化されたNLRP3はエンドリソソーム小胞に動員され、そこで脂質PI4Pと共局在化した。著者らは、この脂質PI4PがNLRP3の活性化に必要な追加的刺激ではないかと推測した。このように、NLRP3はエンドソーム輸送の障害が原因の細胞ストレスを感知して活性化される。-WW

要約

NLRP3インフラマソームによって駆動される炎症は、複数のシグナル伝達経路を介して協調され、細胞内小器官によって調節される。本稿でわれわれは、NLRP3がエンドソーム輸送の混乱を感知し、それをきっかけとしてインフラマソームの形成と炎症性サイトカインの分泌を引き起こしているという仮説を検証した。NLRP3を活性化させる刺激は、エンドソーム輸送を混乱させ、エンドリソソームマーカー陽性かつイノシトール脂質PI4P陽性である小胞へのNLRP3の局在化を引き起こした。エンドソーム輸送を化学的に混乱させると、NLRP3活性化薬イミキモドに対してマクロファージが感作され、インフラマソームの活性化とサイトカインの分泌の亢進が駆動された。まとめると、これらのデータは、NLRP3がエンドソームのカーゴ輸送の混乱を感知できることを示しており、それによってNLRP3インフラマソームの空間的活性化を部分的に説明できる可能性がある。これらのデータは、NLRP3を標的とする治療に利用できる可能性のある機構に光を当てるものである。