樹状細胞の転写因子XBP1は気道アレルギーにおけるT_H2細胞応答を促進する

SCIENCE SIGNALING
27 Jun 2023 Vol 16, Issue 791
[DOI: 10.1126/scisignal.abm9454]

Gui Yang^1,†, Xian-Hai Zeng^{2, 3,†}, Xiao-Rui Geng^{2, 3,†}, Jiang-Qi Liu^{2, 3,†}, Li-Hua Mo^{4, 5, 6}, Xiang-Qian Luo⁶, Hua-Zhen Liu^{4, 5}, Yuan-Yi Zhang^{4, 5}, Li-Teng Yang⁷, Qin-Miao Huang⁷, Xiao-Jun Xiao^{4, 5}, Jie Liu^{4, 5},
Ling-Zhi Xu⁸, Da-Bo Liu⁶, Xiao-Yu Liu^{4, 5, *}, Zhi-Qiang Liu^{2, 3, *}, Ping-Chang Yang^{4, 5, *}

1. ¹ Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery, Longgang Central Hospital, Shenzhen, China.
2. ² Longgang ENT Hospital, Shenzhen, China.
3. ³ Shenzhen ENT Institute, Shenzhen, China.
4. ⁴ Guangdong Provincial Key Laboratory of Regional Immunity and Diseases, Shenzhen, China.
5. ⁵ Institute of Allergy and Immunology, Shenzhen University School of Medicine and State Key Laboratory of Respiratory Disease Allergy Division at Shenzhen University, Shenzhen, China.
6. ⁶ Department of Pediatric Otolaryngology, Shenzhen Hospital, Southern Medical University, Shenzhen, China.
7. ⁷ Department of General Practice Medicine and Respirology, Third Affiliated Hospital, Shenzhen University School of Medicine, Shenzhen, China.
8. ⁸ Department of Immunology, Weifang Medical University, Weifang, China.

* Corresponding author. Email: pcy2356@163.com (P.-C.Y.); liuzhiqiang@126.com (Z.-Q.L.); xiaoyurliu@163.com (X.-Y.L.).

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

Tヘルパー2（T_H2）細胞はアレルギー反応を仲介し、それらの発生は、受容体TIM4を発現する樹状細胞（DC）に依存する。Yangらは、転写因子XBP1が、DCにおいてTIM4をコードする遺伝子の発現を誘導することを見出した。アレルゲン曝露マウスの気道でサイトカインIL-2が産生されると、GEFのSos1とGTPaseのRasが関与する経路を介して、DCでXBP1、次いでTIM4の発現が誘導された。マウスにおいて、DCのこの経路を標的にすると、実験的に誘導したアレルギー性気道応答の重症度が軽減されたことから、これらの因子が、T_H2細胞依存性の炎症性またはアレルギー性疾患の治療における治療標的となる可能性が示唆された。—John F. Foley

要約

ホスファチジルセリンの細胞表面受容体であるT細胞免疫グロブリンドメイン分子4（TIM4）を発現する樹状細胞（DC）は、Tヘルパー2（T_H2）細胞応答とアレルギー反応を誘導する。われわれは、転写因子X-box結合タンパク質1（XBP1）が、TIM4⁺ DCの産生におけるその役割を通じてT_H2細胞応答の誘導に果たす役割を明らかにした。XBP1は、サイトカインのインターロイキン2（IL-2）に応答した気道DCにおけるTIM4 mRNAおよびタンパク質の発現に必要とされ、この経路は、アレルゲンのPM2.5やDerf1に応答したDC上のTIM4発現に必要とされることがわかった。DCのIL-2-XBP1-TIM4軸は、in vivoでDerf1/PM2.5によって誘導される異常なT_H2細胞応答に寄与した。グアニンヌクレオチド交換因子であるSon of sevenless-1（SOS1）と、GTPaseであるRASとの間の相互作用によって、DCにおけるXBP1とTIM4の産生が促進された。DCのXBP1-TIM4経路を標的にすると、実験的気道アレルギーが予防または軽減された。総合するとこれらのデータから、XBP1は、TIM4⁺ DCの発生を誘導することによってT_H2細胞応答に必要とされ、この過程はIL-2-XBP1-SOS1軸に依存することが示唆される。このシグナル伝達経路は、T_H2細胞依存性の炎症またはアレルギー性疾患の治療における治療標的候補となる。