ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）のがんタンパク質CagAは、Wnt/PCPシグナル伝達を脱制御し、幽門腺底部で細胞増殖を異常亢進する

SCIENCE SIGNALING
18 Jul 2023 Vol 16, Issue 794
[DOI: 10.1126/scisignal.abp9020]

Atsushi Takahashi-Kanemitsu^{1, 2, †}, Mengxue Lu^{1, †}, Christopher Takaya Knight¹, Takayoshi Yamamoto^{3, 4}, Takuo Hayashi⁵, Yusuke Mii^{6, 7}, Takuya Ooki^{1, 8}, Ippei Kikuchi^{1, 8}, Akira Kikuchi^{9, 10}, Nick Barker^{11, 12, 13}, Etsuo A. Susaki², Masanori Taira^{3, 14}, Masanori Hatakeyama^{1, 8, 15, *}

1. ¹ Department of Microbiology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
2. ² Department of Biochemistry and Systems Biomedicine, Juntendo University Graduate School of Medicine, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
3. ³ Department of Biological Sciences, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
4. ⁴ Department of Life Sciences, Graduate School of Arts and Sciences, University of Tokyo, Meguro-ku, Tokyo 153-8902, Japan.
5. ⁵ Department of Human Pathology, Juntendo University Graduate School of Medicine, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
6. ⁶ National Institute for Basic Biology and Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.
7. ⁷ Japan Science and Technology Agency, PRESTO, Kawaguchi, Saitama 332-0012, Japan.
8. ⁸ Laboratory of Microbial Carcinogenesis, Institute of Microbial Chemistry, Microbial Chemistry Research Foundation, Shinagawa-ku, Tokyo 141-0021, Japan.
9. ⁹ Department of Molecular Biology and Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
10. ¹⁰ Center for Infectious Disease Education and Research (CiDER), Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
11. ¹¹ Institute of Molecular and Cell Biology (IMCB), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore 138673, Singapore.
12. ¹² Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117593, Singapore.
13. ¹³ Division of Epithelial Stem Cell Biology, Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa 924-1192, Japan.
14. ¹⁴ Department of Biological Sciences, Faculty of Science and Engineering, Chuo University, Bunkyo-ku, Tokyo 112-8551, Japan.
15. ¹⁵ Research Center of Microbial Carcinogenesis, Institute for Genetic Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Hokkaido 060-0815, Japan.

* Corresponding author. Email: mhata@m.u-tokyo.ac.jp

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

胃がんの最大のリスク因子は、がんタンパク質CagAを胃上皮細胞に注入するピロリ菌（Helicobacter pylori）株の感染である。Takahashi-Kanemitsuらは、CagAがWntに媒介される平面内細胞極性（Wnt/PCP）シグナル伝達を阻害することによって胃がんを促進する可能性を報告する。CagAは、カエルの胚においてWnt/PCPに依存する形態形成過程を撹乱し、マウスの胃において幽門腺の幹細胞の増殖を促進した。CagAは、Wnt/PCPシグナル伝達複合体の主要な構成要素であるVANGLの異常分布を引き起こすことによって、Wnt/PCPシグナル伝達経路を阻害した。これらの知見は、Wnt/PCPシグナル伝達が幽門腺の幹細胞ニッチを制御するうえで重要な役割を担うことを示す。—Annalisa M. VanHook

要約

がんタンパク質CagAを胃上皮細胞内へ送達するピロリ菌（Helicobacter pylori）株は、胃がんなどの上部胃疾患の主要な病原体である。CagAは、複数の宿主タンパク質との相互作用を介して胃発がんを促進する。本稿でわれわれは、上皮平面内の細胞を方向づけて収斂伸長などの細胞集団行動を協調させることによって発生中の上皮の伸長を可能にするWnt依存性の平面内細胞極性（Wnt/PCP）もまた、CagAによって撹乱されることを示す。アフリカツメガエル（Xenopus laevis）の胚でCagAを異所的に発現させると、Wnt/PCP経路に依存する収斂伸長運動によって駆動される過程である原腸形成、神経管形成、軸伸長が損なわれた。CagAを胃上皮で特異的に発現するマウスでは、幽門腺が通常より長く、Wnt/PCPシグナル伝達の重要な構成要素であるテトラスパニンタンパク質VANGL1およびVANGL2（VANGL1/2）の異常分布がみられた。幽門腺の伸長は、Lgr5⁺幹細胞および前駆細胞が存在する腺底部での細胞増殖の異常亢進に起因し、分化した腸内分泌細胞の減少と関連した。培養ヒト胃上皮細胞では、CagAのN末端はVANGL1/2のC末端細胞質側尾部と相互作用し、それによって細胞膜から細胞質へとVANGL1/2の局在化異常を引き起こし、Wnt/PCPシグナル伝達を減弱させた。このようにCagAは、幽門腺の幹細胞の増殖を抑制して腸内分泌細胞の分化を促進するWnt/PCP依存性の機構を阻害することによって、胃がんの発症に関与している可能性がある。