lncRNAであるMIR99AHGが、PTBP1によるSMARCA1の選択的スプライシングを誘導し、結腸直腸がん細胞における浸潤突起形成を可能にする

SCIENCE SIGNALING
19 Sep 2023 Vol 16, Issue 803
[DOI: 10.1126/scisignal.adh4210]

Danxiu Li^{1, †, ‡}, Xin Wang^{1, †, §}, Hui Miao^{2, †}, Hao Liu^{1, †}, Maogui Pang¹, Hao Guo³, Minghui Ge³, Sarah E. Glass⁴, Stephan Emmrich⁵, Songtao Ji¹, Yun Zhou¹, Xiaoni Ye¹, Huajie Mao¹, Jing Wang⁶, Qi Liu⁶, Taewan Kim⁷, Jan-Henning Klusmann⁸, Cunxi Li⁹, Zhenxiong Liu¹, Haifeng Jin², Yongzhan Nie1, Kaichun Wu¹, Daiming Fan¹, Xu Song², Xin Wang^{1, *}, Ling Li^{2, *}, Yuanyuan Lu^{1, *}, Xiaodi Zhao^{1, *}

1. ¹ Department of Gastroenterology, Tangdu Hospital, Xijing Hospital of Digestive Diseases, State Key Laboratory of Holistic Integrative Management of Gastrointestinal Cancers, National Clinical Research Center for Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi'an, Shaanxi 710032, China.
2. ² Center for Functional Genomics and Bioinformatics, Key Laboratory of Bio-Resource and Eco-Environment of Ministry of Education, College of Life Sciences, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610065, China.
3. ³ State Key Laboratory of Translational Medicine and Innovative Drug Development, Jiangsu Simcere Diagnostics Co. Ltd., Nanjing, Jiangsu 210042, China.
4. ⁴ Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
5. ⁵ Department of Biology, University of Rochester, Rochester, NY 14627, USA.
6. ⁶ Department of Biomedical Informatics and Center for Quantitative Sciences, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
7. ⁷ Department of Anatomy, Histology & Developmental Biology, Base for International Science and Technology Cooperation, Carson Cancer Stem Cell Vaccines R&D Center, International Cancer Center, Shenzhen University, Shenzhen, Guangdong 518055, China.
8. ⁸ Pediatric Hematology and Oncology, Department of Pediatrics, Goethe University Frankfurt, Frankfurt (Main) 60590, Germany.
9. ⁹ Jiaen Genetics Laboratory, Beijing Jiaen Hospital, Beijing 100191, China.

^* Corresponding author. Email: leedyzhao@fmmu.edu.cn (X.Z.); luyuandreamer@aliyun.com (Y.L.); lingli1980@scu.edu.cn (L.L.); wangx@fmmu.edu.cn (X.W.)

^† These authors contributed equally to this work.

^‡ Present address: Department of Gastroenterology, 980th Hospital of PLA Joint Logistics Support Force, Shijiazhuang, Hebei 050082, China.

^§ Present address: Department of Gastroenterology, General Hospital of Northern Theater Command, Shenyang, Liaoning 110016, China.

Editor's summary

同じ遺伝子から異なる転写産物を生成するプロセスである選択的スプライシングは、種々のがんと関連している。Liらは、選択的スプライシングが結腸直腸がん（CRC）細胞において、「浸潤突起」と呼ばれる転移に関連した構造の形成を引き起こすことを見いだした。CRC細胞において、腫瘍間質からのシグナル伝達が長鎖非コードRNAであるMIR99AHGの発現を誘導した。MIR99AHGはスプライシング因子と相互作用し、スプライシング因子と標的であるプレ-mRNAとの結合様式を変化させ、プレ-mRNAのスプライシング様式を変化させた。その結果、長い方の転写産物が増え、短い方の腫瘍抑制性転写産物が減少した。この切り替えはCRC細胞において、浸潤突起の形成、細胞遊走および浸潤を可能にしていた。—Leslie K. Ferrarelli

要約

選択的スプライシングは遺伝子発現および機能的多様性を調節し、ヒトのがんでは制御異常となっていることが多い。本稿でわれわれは、長鎖非コードRNA（lncRNA）であるMIR99AHGが選択的スプライシングを調節し、クロマチンリモデラーの活性を変化させて結腸直腸がん（CRC）における転移の動態を促進することを発見した。MIR99AHGは浸潤性CRC細胞および患者由来の転移性腫瘍に豊富に含まれ、さらに培養下のCRC細胞では運動性と浸潤を促進していた。MIR99AHGはRNAスプライシング因子PTBP1に結合して安定化させ、この複合体が、クロマチンリモデリング遺伝子SMARCA1をコードするmRNAにおけるカセットエクソンのインクルージョンを増加させた。具体的には、MIR99AHGが、SMARCA1プレ-mRNAのイントロン12上のスプライス部位に対するPTBP1の結合性を変化させ、それによりスプライシングスイッチをエクソン13のスキッピングからインクルージョンに切り替えることで、長いアイソフォームであるSMARCA1-Lの産生を引き起こした。SMARCA1は浸潤突起の形成、細胞遊走および浸潤を抑制したが、SMARCA1-Lはそれらを抑制しなかった。CRC検体の分析から、MIR99AHG転写産物の存在量は、SMARCA1-L mRNAおよびPTBP1タンパク質の存在量、ならびにCRC患者における予後不良と正に相関することが明らかにされた。さらに、がん関連線維芽細胞からのTGF-β1分泌はCRC細胞におけるMIR99AHGの発現を亢進した。本研究の知見から、腫瘍微小環境からのキューにより誘導され、PTBP1と相互作用して選択的スプライシングを調節し、転移性CRCにおける治療標的および治療効果の予測バイオマーカーとなる可能性があるlncRNAが特定された。