オートファジーと記憶B細胞生成におけるRUBCNアイソフォームの相反する役割

SCIENCE SIGNALING
19 Sep 2023 Vol 16, Issue 803
[DOI: 10.1126/scisignal.ade3599]

Chao-Yuan Tsai^{1, *}, Shuhei Sakakibara¹, Yu-Diao Kuan¹, Hiroko Omori², Maruwa Ali El Hussien¹, Daisuke Okuzaki^{3, 4}, Shiou-Ling Lu⁵, Takeshi Noda⁵, Keisuke Tabata^{6, 7}, Shuhei Nakamura^{6, 7}, Tamotsu Yoshimori^{6, 7, 8}, Hitoshi Kikutani^{1, *}

1. ¹ Laboratory of Immune Regulation, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
2. ² Core Instrumentation Facility, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
3. ³ Single Cell Genomics, Human Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
4. ⁴ Genome Information Research Center, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
5. ⁵ Center for Frontier Oral Science, Graduate School of Dentistry, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
6. ⁶ Department of Genetics, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
7. ⁷ Laboratory of Intracellular Membrane Dynamics, Graduate School of Frontier Biosciences, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
8. ⁸ Integrated Frontier Research for Medical Science Division, Institute for Open and Transdisciplinary Research Initiatives (OTRI), Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.

* Corresponding author. Email: chytsai@ifrec.osaka-u.ac.jp (C.-Y.T.); kikutani@biken.osaka-u.ac.jp (H.K.)

Editor's summary

病原体との最初の遭遇時に生成された記憶B細胞は、その後の遭遇において抗体に基づく防御を可能にするため存続する。記憶B細胞の生存は、損傷した細胞成分を除去するプロセスであるオートファジーに依存する。130アミノ酸のタンパク質ルビコン（RUBCN¹³⁰）はオートファジーを阻害すると考えられており、Tsaiらは、B細胞のオートファジーを強化する短いルビコンアイソフォーム（RUBCN¹⁰⁰）を特徴付けた。RUBCN¹³⁰を特異的に欠損したB細胞を持つマウスは、オートファジー依存的により多くの記憶B細胞を生成した。オートファジーに及ぼす異なる効果は、RUBCN¹³⁰がオートファジー促進タンパク質の活性を抑制する能力による可能性がある。より短いルビコンアイソフォームの同定と特徴付けは、オートファジーにおけるルビコンの機能に関する矛盾した結果を解決するのに役立つ。—Wei Wong

要約

RUBCN（ルビコンとしても知られる）は、もともとオートファジーの負の制御因子として同定された。オートファジーとは、細胞が損傷した成分や細胞小器官を分解してリサイクルするプロセスであり、クラスIII PI3KであるVPS34とmTORC1タンパク質複合体の活性を必要とする。ここでわれわれは、B細胞におけるオートファジー促進因子として、より短いアイソフォームであるRUBCN¹⁰⁰の役割を特徴付けた。RUBCN¹⁰⁰は、別の翻訳開始部位から翻訳され、以前に特徴付けられたより長いRUBCN¹³⁰アイソフォームのRUNドメインを欠いていた。B細胞におけるRUBCN¹³⁰の特異的欠損によりオートファジーが強化され、記憶B細胞の生成が促進された。後期エンドソームおよびリソソームに局在し、そのRUNドメインにより媒介される効果と考えられるVPS34酵素活性の抑制を示すRUBCN¹³⁰とは対照的に、RUBCN¹⁰⁰は初期エンドソームに主に局在し、VPS34活性を増強したが、これはおそらくRUNドメインを欠くためと考えられる。さらに、RUBCN¹⁰⁰はオートファジーを増強し、mTORC1の活性化を抑制したが、RUBCN¹³⁰はしなかった。これらの発見は、2つのRUBCNアイソフォームの相反する役割がオートファジー調節と記憶B細胞の分化に重要であることを明らかにする。