植物のMDLタンパク質はヒト細胞においてCXCR2およびCXCR4受容体でサイトカインMIFと相乗作用する

SCIENCE SIGNALING
21 Nov 2023 Vol 16, Issue 812
[DOI: 10.1126/scisignal.adg2621]

Lukas Spiller^{1, 2, †}, Ramu Manjula¹, Franz Leissing³, Jerome Basquin⁴, Priscila Bourilhon^{2, ‡}, Dzmitry Sinitski^{2, §}, Markus Brandhofer², Sophie Levecque³, Simona Gerra², Björn Sabelleck³, Lin Zhang^{2, 5}, Regina Feederle^{6, 7}, Andrew Flatley⁶, Adrian Hoffmann^{2, 5}, Ralph Panstruga^{3, *}, Jürgen Bernhagen^{2, 7, *}, Elias Lolis^{1, *}

1. ¹ Department of Pharmacology, School of Medicine, Yale University, New Haven, CT 06510, USA.
2. ² Division of Vascular Biology, Institute for Stroke and Dementia Research (ISD), Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, LMU University Hospital, 81377 Munich, Germany.
3. ³ Unit of Plant Molecular Cell Biology, Institute for Biology I, RWTH Aachen University, 52056 Aachen, Germany.
4. ⁴ Department of Structural Cell Biology and Crystallization Facility, Max-Planck-Institute for Biochemistry, 82152 Martinsried, Germany.
5. ⁵ Department of Anesthesiology, LMU University Hospital, 81377 Munich, Germany.
6. ⁶ Monoclonal Antibody Core Facility, Helmholtz Center Munich, German Research Center for Environmental Health (GmbH), 85764 Neuherberg, Germany.
7. ⁷ Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), 81377 Munich, Germany.

* Corresponding author. Email: elias.lolis@yale.edu (E.L.); juergen.bernhagen@med.uni-muenchen.de (J.B.); panstruga@bio1.rwth-aachen.de (R.P.)

† Present address: University of Ulm, Ulm, Germany.

‡ Present address: Alytix Biotech, Santa Fe, Argentina.

§ Present address: Institute of Microbiology and Laboratory Medicine/WHO-Supranational Reference Laboratory of Tuberculosis, Martinsried, Germany.

Editor's summary

植物MDLタンパク質は炎症誘発性サイトカインMIFと相同であり、ヒト細胞においてMIFの作用の一部を模倣する。Spillerらは、MIFと植物MDLタンパク質の間の相乗作用を実証した。3つのシロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）MDLは、ヒトMIFによって形成されるものと構造類似性の高い三量体を形成した。in vitro、酵母、および植物のアッセイでは、MDL1とMDL2が相互に、またMIFとオリゴマー化し、MIFを介した受容体CXCR2およびCXCR4の活性化を増強することが実証された。MDL1は、ヒト好中球および肺上皮細胞において、それぞれMIF誘導性の走化性および炎症性遺伝子の発現を増強し、これらの植物タンパク質がMIFに対する細胞応答を調節する可能性をもつことを示した。
—Annalisa M. VanHook

要約

哺乳類のマクロファージ遊走阻止因子（MIF）とそのパラログであるD-ドーパクロム互変異性酵素は、多機能炎症性サイトカインである。植物には、in vitroで免疫細胞に及ぼすMIFの作用の一部を模倣するオルソログであるMIFおよびD-ドーパクロム互変異性酵素様（MDL）タンパク質がある。われわれは、3つのシロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）MDLとMIFの間の構造的および機能的類似性を調べた。MDLのX線結晶構造解析により、MDLとMIFホモ三量体の高い構造類似性が明らかになり、MDLにおける互変異性酵素活性の欠如を説明しうる可能性が示唆された。MDL1とMDL2は、in vitro、酵母、植物の葉において互いに、またMIFと相互作用し、in vitroでMIFとヘテロオリゴマー複合体を形成した。MDLは、MIF受容体CXCR2またはCXCR4を介したシグナル伝達を刺激し、酵母レポーター系、ヒト好中球、およびヒト肺上皮細胞においてMIFに対する応答を増強した。MIF活性を妨害するか、MIF-MDLヘテロオリゴマーの形成を妨げる薬理学的阻害剤は、観察された相乗作用を遮断した。これらの知見は、MDLがMIFに対する細胞応答を増強できることを実証しており、それにより食事や環境からMDLに曝された組織において機能的影響がある可能性がある。