STAT3のパルミトイル化はマウスの肝細胞がん細胞の悪性度を高める正のフィードバックループを開始する

SCIENCE SIGNALING
5 Dec 2023 Vol 16, Issue 814
[DOI: 10.1126/scisignal.add2282]

Yi Jiang^{1, †}, Yuejie Xu^{2, 3, †}, Chengliang Zhu^{4, 5, †}, Guifang Xu^{2, †}, Lei Xu², Zijian Rao⁴, Lixing Zhou⁶, Ping Jiang², Sara Malik⁷, Jingyuan Fang¹, Hening Lin^{8, *}, Mingming Zhang^{1, 8, *}

1. ¹ Division of Gastroenterology and Hepatology; Shanghai Institute of Digestive Disease; NHC Key Laboratory of Digestive Diseases; State Key Laboratory for Oncogenes and Related Genes; Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200001, China.
2. ² Department of Gastroenterology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing University, Nanjing 210008, China.
3. ³ Department of Traditional Chinese Medicine, Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China.
4. ⁴ Institute of Pharmacology and Toxicology, Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-C ancer Drug Research, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China.
5. ⁵ Center for Drug Safety Evaluation and Research of Zhejiang University, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China.
6. ⁶ Center of Gerontology and Geriatrics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041, China.
7. ⁷ Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.
8. ⁸ Howard Hughes Medical Institute; Department of Chemistry and Chemical Biology; Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.

* Corresponding author. Email: hl379@cornell.edu (H.L.); doczmm@sjtu.edu.cn (M.Z.)

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

転写因子STAT3によるシグナル伝達は、肝細胞がん（HCC）を促進する。STAT3のS-パルミトイル化は、DHHCパルミトイルトランスフェラーゼを介する可逆的翻訳後修飾であり、STAT3の転写活性を高める。Jiangらは、マウスにおいて、S-パルミトイル化が肝腫瘍の増殖に及ぼす影響を調べた。バイオインフォマティクス解析により、DHHC7とHCC悪性度との関連が明らかになった。DHHC7はSTAT3活性とHCC細胞増殖を刺激した。キナーゼCDK5と転写因子HIF1αはHCCにおける生存率低下に関連しており、CDK5により安定化される、STAT3の標的であるHIF1αによって、ZDHHC7の発現が促進された。マウスにおいてこのシグナル伝達ループを標的にすると腫瘍増殖が抑制され、この経路を阻害することが治療法となる可能性が裏付けられた。—Amy E. Baek

要約

転写因子STAT3（シグナル伝達兼転写活性化因子3）の恒常的活性化は、肝細胞がん（HCC）などの多くのがんの悪性度に寄与し、予後不良に関連する。STAT3活性は、パルミトイルトランスフェラーゼDHHC7（ZDHHC7によってコードされる）によるCys¹⁰⁸の可逆的パルミトイル化によって上昇する。今回われわれは、HCCにおけるSTAT3のS-パルミトイル化の結果を調べた。HCC患者におけるZDHHC7存在量の増加は予後不良に関連することが、患者データのバイオインフォマティクス解析で明らかになった。In vitroのHepG2細胞では、DHHC7を介するパルミトイル化によりSTAT3標的遺伝子の発現が増強され、その1つは、低酸素誘導性転写因子HIF1αをコードするHIF1Aであった。DHHC7を阻害すると、STAT3のS-パルミトイル化が低下し、HIF1α存在量が減少した。さらに、サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）によりHIF1αが安定化すると、HIF1αはZDHHC7の発現を促進できるようになり、DHHC7、STAT3およびHIF1αの間に正のフィードバックループが生まれた。このループを撹乱すると、in vivoでHCC細胞の増殖が抑制された。さらに、DHHC7、STAT3およびHIF1αはすべて、ヒトHCC組織に豊富に存在した。われわれの研究は、S-パルミトイル化によって開始される、これらのタンパク質を結ぶ経路を明らかにしており、この知見はがんにおけるこのような修飾の役割の理解に広く適用できる可能性がある。