パネキシン3はチャネル非依存的に転写因子Bcl6を安定化させて血管の酸化ストレスを防ぐ

SCIENCE SIGNALING
30 Jan 2024 Vol 17, Issue 821
[DOI: 10.1126/scisignal.adg2622]

Abigail G. Wolpe^{1, 2}, Melissa A. Luse^{1, 3}, Christopher Baryiames⁴, Wyatt J. Schug^{1, 3}, Jacob B. Wolpe², Scott R. Johnstone^{5, 6}, Luke S. Dunaway¹, Zuzanna J. Juśkiewicz¹, Skylar A. Loeb^{1, 3}, Henry R. Askew Page¹, Yen-Lin Chen¹, Vikram Sabapathy⁷, Caitlin M. Pavelec⁸, Brent Wakefield⁹, Eugenia Cifuentes-Pagano¹⁰, Mykhaylo V. Artamonov², Avril V. Somlyo^{1, 2}, Adam C. Straub^{10, 11}, Rahul Sharma⁷, Frank Beier¹², Eugene J. Barrett¹³, Norbert Leitinger^{1, 8}, Patrick J. Pagano¹⁰, Swapnil K. Sonkusare^{1, 3}, Stefanie Redemann^{3, 14}, Linda Columbus⁴, Silvia Penuela^{9, 15}, Brant E. Isakson^{1, 3, *}

1. ¹ Robert M. Berne Cardiovascular Research Center, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
2. ² Department of Cell Biology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
3. ³ Department of Molecular Physiology and Biological Physics, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
4. ⁴ Department of Chemistry, University of Virginia, Charlottesville, VA 22904, USA.
5. ⁵ Fralin Biomedical Research Institute at Virginia Tech Carilion School of Medicine, Center for Vascular and Heart Research, Roanoke, VA 24016, USA.
6. ⁶ Department of Biological Sciences, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24060, USA.
7. ⁷ Center for Immunity, Inflammation, and Regenerative Medicine (CIIR), University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
8. ⁸ Department of Pharmacology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
9. ⁹ Department of Anatomy and Cell Biology, University of Western Ontario, London, ON N6A 5C1, Canada.
10. ¹⁰ Heart, Lung, Blood and Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
11. ¹¹ Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA.
12. ¹² Department of Physiology and Pharmacology, University of Western Ontario, London, ON N6A 5C1, Canada.
13. ¹³ Department of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
14. ¹⁴ Center for Membrane and Cell Physiology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
15. ¹⁵ Department of Oncology (Division of Experimental Oncology), Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 5W9, Canada.

* Corresponding author. Email: brant@virginia.edu

Editor's summary

肥満は内皮機能障害を誘発し、高血圧を引き起こす可能性がある。Wolpeらは、内皮の酸化ストレスと高血圧を抑制する足場タンパク質としてのPanx3の役割を明らかにした。Panx3は転写リプレッサーのBcl6に結合して安定化させ、Bcl6は、過酸化水素産生酵素をコードする遺伝子であるNox4の発現を抑制した。内皮細胞のPanx3を欠損したマウスまたはPanx3とBcl6の相互作用を妨害するペプチドを投与したマウスは、内皮の酸化ストレスがより大きく、高血圧を発症した。さらに、食餌誘発性肥満のマウスではPanx3 mRNAの発現とBcl6タンパク質の存在量が低下し、Nox4 mRNAの発現が増加したが、高血圧を薬理学的に誘発したマウスではそれらの変化は認められなかった。高血圧の肥満者では内皮のPanx3およびBcl6存在量が低下していたことから、内皮のPanx3の減少が、肥満関連高血圧を促進する可能性が示唆された。—Wei Wong

要約

転写リプレッサーであるBcl6の活性と、酸化ストレスおよび炎症を抑制するその能力は、標的化された分解によって調節される。今回われわれは、内皮Bcl6の存在量がゴルジ体に局在するパネキシン3（Panx3）との相互作用によって決定され、Bcl6の転写活性が血管の酸化ストレスを防ぐことを報告する。Panx3を内皮細胞特異的に欠損したマウスは、肥満で高血圧のヒトのデータと一致し、全身性高血圧を自然発症したが、Ca²⁺ハンドリング、ATP量、またはゴルジ体内腔pHにより評価したチャネル機能に明らかな変化はなかった。Panx3はBcl6に結合し、Panx3が欠損するとBcl6タンパク質の存在量が低下したことから、Panx3との相互作用によってBcl6は分解を免れ、安定化することが示唆された。Panx3欠損は、通常はBcl6によって抑制されているH₂O₂産生酵素であるNox4をコードする遺伝子の発現増加に関連し、血管系にH₂O₂誘発性の酸化的損傷を引き起こした。カタラーゼによって、内皮Panx3欠損マウスにおける血管拡張の障害は回復した。Panx3-Bcl6相互作用を阻害するために新たに開発したペプチドを投与したところ、内皮Panx3欠損マウスで認められるNox4発現増加と血圧上昇が再現された。肥満関連高血圧においてはPanx3-Bcl6-Nox4の調節不全が発生したが、肥満の非存在下で高血圧を誘発した場合には、そのような調節不全は認められなかった。われわれの結果は、とくに肥満の悪条件下で、Bcl6との相互作用により血管の酸化状態を決定する、Panx3のチャネル非依存的な役割に関する洞察を提供するものである。