フリーcGAS

SCIENCE SIGNALING
30 Jan 2024 Vol 17, Issue 821
[DOI: 10.1126/scisignal.ado2601]

Amy E. Baek

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: abaek@aaas.org

M. G. Cho, R. J. Kumar, C. C. Lin, J. A. Boyer, J. A. Shahir, K. Fagan-Solis, D. A. Simpson, C. Fan, C. E. Foster, A. M. Goddard, L. M. Lerner, S. W. Ellington, Q. Wang, Y. Wang, A. Y. Ho, P. Liu, C. M. Perou, Q. Zhang, R. K. McGinty, J. E. Purvis, G. P. Gupta, MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature 625, 585-592 (2024).

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DNA二本鎖切断センサーMRE11はcGASを遊離させ、dsDNAによるその活性化を可能にするのに必要である。

cGAS-STING経路は、二本鎖DNA（dsDNA）に応答する自然免疫応答に関与する重要な構成要素である。cGASはdsDNAに結合すると活性化され、STINGのアゴニストであるcGAMPが生成される。cGASはヒストン酸性パッチ（AP）領域で核クロマチンによって構成的に阻害され、dsDNAによる活性化が妨げられている。Choらは、腫瘍形成に関連する内因性DNA損傷に応答したcGASの活性化の基となる機構を調べた。複製ストレスの特徴を模倣するため、Mycを条件付きで過剰発現しTrp53を欠損したマウストランスジェニックモデルを作製し、DNA損傷応答（DDR）遺伝子についてスクリーニングした。DNA二本鎖切断を感知するMRE11-RAD50-NBN（MRN）複合体の構成要素をコードするMre11の発現が豊富であった。マウス初代乳腺上皮細胞（pMMEC）では、MRE11はcGAS-STINGの活性化を介して細胞周期離脱を促進した。MRE11は、細胞質ヌクレオソームコア粒子（NCP）の存在下でcGASと共局在した。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）競合アッセイにより、cGASとNCP間の相互作用を測定した。MRNの結合により、cGASがヌクレオソームAPの表面から排除された。MRE11の欠損により、細胞質DNAおよびDNA損傷の存在下で、核から細胞質へのcGASの移動が減少した。変異型または野生型（WT）のMre11を有するpMMECの単一細胞RNAシーケンス解析により、インターフェロン刺激遺伝子であるZbp1を含む炎症経路遺伝子の発現上昇がWT pMMECで示され、CRISPRを介したZbp1のターゲティングはMRE11およびcGASの欠損を表現型模写した。これらの知見は、腫瘍形成時に内因性DNA損傷によってcGASがどのように活性化されるかについての洞察を提供する。