マウスではHippo経路キナーゼの阻害によりWWC1が放出され、AMPARに依存したシナプス可塑性と長期記憶が促進される

SCIENCE SIGNALING
30 Apr 2024 Vol 17, Issue 834
[DOI: 10.1126/scisignal.adj6603]

Jens Stepan^{1, 2, 3, 4, *}, Daniel E. Heinz^{2, 5, 6}, Frederik Dethloff^{1, 7}, Svenja Wiechmann^{8, 9, 10}, Silvia Martinelli¹, Kathrin Hafner¹, Tim Ebert^{2, 5}, Ellen Junglas², Alexander S. Häusl¹¹, Max L. Pöhlmann¹¹, Mira Jakovcevski¹², Julius C. Pape¹, Anthony S. Zannas^{1, 13, 14}, Thomas Bajaj², Anke Hermann¹⁵, Xiao Ma¹⁶, Hermann Pavenstädt¹⁵, Mathias V. Schmidt¹¹, Alexandra Philipsen¹⁷, Christoph W. Turck^{18, 19}, Jan M. Deussing^{12, 20}, Gerhard Rammes²¹, Andrew C. Robinson^{22, 23}, Antony Payton²⁴, Michael C. Wehr¹⁶, Valentin Stein²⁵, Christopher Murgatroyd²⁶, Joachim Kremerskothen¹⁵, Bernhard Kuster^{8, 9, 10, 27}, Carsten T. Wotjak^{5, 28}, Nils C. Gassen^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Translational Research in Psychiatry, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
2. ² Research Group Neurohomeostasis, Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital Bonn, 53127 Bonn, Germany.
3. ³ Department of Obstetrics and Gynecology, Paracelsus Medical University, 5020 Salzburg, Austria.
4. ⁴ Department of Gynecology and Obstetrics, Technical University of Munich, 81675 Munich, Germany.
5. ⁵ Research Group Neuronal Plasticity, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
6. ⁶ Max Planck School of Cognition, 04103 Leipzig, Germany.
7. ⁷ Metabolomics Core Facility, Max Planck Institute for Biology of Ageing, 50931 Cologne, Germany.
8. ⁸ Chair of Proteomics and Bioanalytics, Technical University of Munich, 85354 Freising, Germany.
9. ⁹ German Cancer Consortium (DKTK), 80336 Munich, Germany.
10. ¹⁰ German Cancer Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany.
11. ¹¹ Research Group Neurobiology of Stress Resilience, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
12. ¹² Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
13. ¹³ Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27514, USA.
14. ¹⁴ Department of Genetics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27514, USA.
15. ¹⁵ Department of Medicine D, Division of General Internal Medicine, Nephrology, and Rheumatology, University Hospital Münster, 48149 Münster, Germany.
16. ¹⁶ Research Group Cell Signalling, Department of Psychiatry and Psychotherapy, LMU University Hospital, LMU Munich, 80336 Munich, Germany.
17. ¹⁷ Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital Bonn, 53127 Bonn, Germany.
18. ¹⁸ Proteomics and Biomarkers, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
19. ¹⁹ Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming, 650223 Yunnan, China.
20. ²⁰ Research Group Molecular Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
21. ²¹ Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, 81675 Munich, Germany.
22. ²² Division of Neuroscience, Faculty of Biology, Medicine and Health, School of Biological Sciences, University of Manchester, Salford Royal Hospital, Salford M6 8HD, UK.
23. ²³ Geoffrey Jefferson Brain Research Centre, Manchester Academic Health Science Centre (MAHSC), Salford M6 8HD, UK.
24. ²⁴ Division of Informatics, Imaging and Data Sciences, University of Manchester, Manchester M13 9NT, UK.
25. ²⁵ Institute of Physiology II, Medical Faculty University of Bonn, 53115 Bonn, Germany.
26. ²⁶ Department of Life Sciences, Manchester Metropolitan University, Manchester M15 6BH, UK.
27. ²⁷ Bavarian Center for Biomolecular Mass Spectrometry, Technical University of Munich, 85354 Freising, Germany.
28. ²⁸ Central Nervous System Diseases Research, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals GmbH & Co. KG, 88397 Biberach an der Riß, Germany.

* Corresponding author. Email: jens-stepan@mri.tum.de (J.S.); nils.gassen@ukbonn.de (N.C.G.).

Editor's summary

足場タンパク質WWC1はHippo経路を介したシグナル伝達を促し、学習と記憶の根底にあるシナプス可塑性を促進する。Stepanらは、Hippoシグナル伝達の阻害がWWC1の再分布を可能にすることにより、マウスの認知機能を改善することを明らかにした。海馬ニューロンにおいて、WWC1はHippo経路キナーゼと結合していた。これらのキナーゼの活性化を阻害することでWWC1が放出され、AMPA型グルタミン酸受容体複合体との相互作用が生じた。この処理により、高齢マウスおよびアルツハイマー病モデルマウスにおける認知能力が改善したことから、Hippo経路キナーゼを標的とすることが治療法開発につながる可能性があることが明らかとなった。—Leslie K. Ferrarelli

要約

シナプス後に存在するAMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）の局在性、数および機能はシナプス可塑性に重要であり、これは学習と記憶に細胞レベルの相関を持つ。Hippo経路のメンバーであるWWC1は、AMPARを含むタンパク質複合体の重要な構成要素である。しかしWWC1の可用性は、Hippo経路キナーゼであるLATS1およびLATS2（LATS1/2）との相互作用により制約されている。本稿でわれわれは、この相互作用の生化学的調節を調べ、これがin vivoにおいて薬理学的標的となりえることを見いだした。初代培養海馬ニューロンにおいて、LATS1/2がその上流キナーゼであるMST1およびMST2（MST1/2）によりリン酸化されると、LATS1/2とWWC1との相互作用が増強されてWWC1が隔離された。一方で雄マウスおよびヒト脳由来のオルガノイドにおいてMST1/2を薬理学的に阻害することで、LATS1/2からのWWC1の乖離が促進され、それによってAMPAR含有複合体中のWWC1が増加した。マウス脳の海馬スライスではMST1/2の阻害によりシナプス伝達が増強され、健康な雄マウス、雄のアルツハイマー病モデルマウス、および高齢マウスにおいて認知機能が改善された。このように、WWC1とLATS1/2の相互作用を阻害する化合物は、認知機能増強薬として開発を検討できるかもしれない。