YAPはTEAD–NF-κB複合体を抑制して淡明細胞型腎細胞がんの成長を阻害する

SCIENCE SIGNALING
2 Jul 2024 Vol 17, Issue 843
DOI: 10.1126/scisignal.adk0231

Zhongbo Li^{1, †}, Peng Su^{2, †}, Miao Yu^{3, †}, Xufeng Zhang^{4, †}, Yaning Xu^{5, †}, Tianwei Jia^{5, †}, Penghe Yang¹, Chenmiao Zhang¹, Yanan Sun², Xin Li¹, Huijie Yang¹, Yinlu Ding^{3, *}, Ting Zhuang^{1, *}, Haiyang Guo^{5, *}, Jian Zhu^{6, *}

1. ¹ Xinxiang Key Laboratory of Tumor Migration and Invasion Precision Medicine, School of Medical Technology, Xinxiang Medical University, Xinxiang 453003, Henan Province, P.R. China.
2. ² Department of Pathology, Shandong University Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, Shandong Province, P.R. China.
3. ³ Department of General Surgery, Second Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, Shandong Province, P.R. China.
4. ⁴ Kidney Transplantation, Second Hospital, Cheloo College of Medicine, Shandong University, Jinan 250033, Shandong Province, P.R. China.
5. ⁵ Department of Clinical Laboratory, Second Hospital, Cheloo College of Medicine, Shandong University, Jinan 250033, Shandong Province, P.R. China.
6. ⁶ Department of General Surgery, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110000, Liaoning Province, PR China.

* Corresponding author. Email: ting.zhuang@xxmu.edu.cn (T.Z.); jian.zhu@email.sdu.edu.cn (J.Z.); haiyang.guo@email.sdu.edu.cn (H.G.); dingyinlu@126.com (Y.D.)

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

転写補因子YAPは、通常は腫瘍の増悪と関連する。ところが、Liらは、YAPが淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）において、別の転写因子と結合パートナーを競合することによって、腫瘍を抑制する役割を担うことを明らかにした。ccRCC細胞の増殖は、補因子TEADと複合体を形成したNF-κBのサブユニットp65によって駆動された。YAPはTEADの結合と競合し、p65を追い出してその転写活性を妨げた。YAPを活性化すると、マウスにおいて腫瘍成長が抑制されたことから、この直感に反する手法は患者における原発性ccRCCの成長を止められる可能性があることが示唆された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

Hippo経路は通常、転写補因子YAPをリン酸化して細胞質へと隔離し、YAP-TEAD転写複合体の形成を減少させることによって、腫瘍の成長を阻害するものと理解されている。多様ながんで、YAPの異常な活性化が起こる。ところが、われわれは、淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）におけるYAPの腫瘍抑制機能を見出した。細胞培養モデル、異種移植モデル、患者由来外植モデルを用いて、上流のHippo経路キナーゼMST1およびMST2の阻害、または恒常活性型YAP変異体の発現がccRCCの増殖を妨げ、転写因子NF-κBによって媒介される遺伝子発現を減少させることを明らかにした。機構的には、NF-κBサブユニットp65が転写補因子TEADと結合し、細胞増殖を促進するNF-κB標的遺伝子の発現を亢進させる。ところが、YAPはTEADとの結合に競合してTEADとNF-κBの相互作用を妨げ、標的遺伝子プロモーターからのp65の解離を促し、それによってNF-κB転写プログラムを阻害する。このccRCCにおけるHippo経路とNF-κB経路のクロストークは、非典型的な方法で⸺すなわち、YAPを活性化することによって⸺Hippo-YAP軸を標的にすることが、患者における腫瘍成長を遅らせる戦略となる可能性を示唆している。