潜在型細胞外マトリックス複合体からのTGF-β1放出を阻害する抗体が腎線維化の進行を軽減する

SCIENCE SIGNALING
9 Jul 2024 Vol 17, Issue 844
[DOI: 10.1126/scisignal.adn6052]

Justin W. Jackson^{1, †}, Frederick C. Streich Jr.^{1, †}, Ajai Pal¹, George Coricor^{1, ‡}, Chris Boston¹, Christopher T. Brueckner^{1, §}, Kaleigh Canonico¹, Christopher Chapron¹, Shaun Cote¹, Kevin B. Dagbay^{1, ¶}, Francis T. Danehy Jr.¹, Mania Kavosi¹, Sandeep Kumar^{1, #}, Susan Lin^{1, **}, Christopher Littlefield^{1, ††}, Kailyn Looby^{1, ‡‡}, Rohan Manohar^{1, ††}, Constance J. Martin^{1, §§}, Marcie Wood^{1, 2}, Agatha Zawadzka¹, Stefan Wawersik^{1, ¶¶}, Samantha B. Nicholls¹, Abhishek Datta^{1, ##}, Alan Buckler¹, Thomas Schürpf^{1, ***}, Gregory J. Carven^{1, †††}, Mohammed Qatanani¹, Adam I. Fogel^{1, *}

1. ¹ Scholar Rock Inc., 301 Binney Street, Cambridge, MA 02142, USA.
2. ² ToxStrategies LLC , 23501 Cinco Ranch Boulevard, Katy, TX 77494, USA.
3. * Corresponding author. Email: afogel@scholarrock.com
4. ^† These authors contributed equally to this work.
5. ^‡ Present address: Shasqi Inc., 665 3rd Street, San Francisco, CA 94107, USA.
6. ^§ Present address: Bristol-Myers Squibb, 250 Water Street, Cambridge, MA 02141, USA.
7. ^¶ Present address: Keros Therapeutics, 1050 Waltham Street, Suite 302, Lexington, MA 02421, USA.
8. ^# Present address: DEM Biopharma, 730 Main Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, USA.
9. ^** Present address: Radiant Therapuetics, 686 Bay Street, Toronto, ON M5G 0A4, Canada.
10. ^†† Present address: Mediar Therapeutics, 20 Overland Street, Boston, MA 02215, USA.
11. ^‡‡ Present address: Dyno Therapeutics, 343 Arsenal Street, Suite 101, Watertown, MA 02472,USA.
12. ^§§ Present address: Generation Bio, 301 Binney Street, Cambridge, MA 02142, USA.
13. ^¶¶ Present address: Q32 Bio, 830 Winter St., Waltham, MA 02451, USA.
14. ^## Present address: Scion Innovations, 134 Coolidge Avenue, #2, Watertown, MA 02472, USA.
15. ^*** Present address: Incendia Therapeutics Inc., 40 Guest St., Boston, MA 02135, USA.
16. ^††† Present address: Curie.Bio, 68 Harrison Avenue #605, PMB 40851, Boston, MA 02111, USA.

Editor's summary

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は多くの組織において線維化を引き起こすが、TGF-βシグナル伝達を全般的に阻害する治療は、免疫系に影響を及ぼし、心毒性を示す。Jacksonらは、細胞外マトリックスに提示された潜在型のTGF-β1に特異的に結合してその放出を阻害する抗体を開発した。この抗体はマウスにおいて毒性作用を示さず、TGF-β2またはTGF-β3の潜在型複合体や、免疫細胞に提示された潜在型TGF-β1には結合しなかった。2つの腎線維化げっ歯類モデルにおいて、抗体の全身投与により線維化が軽減された。この方法の特異性により、安全にTGF-βを標的化して線維性疾患を治療できるようになる可能性がある（HinzによるFocusも参照）。—Annalisa M. VanHook

要約

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）経路の阻害剤は、有望な抗線維化治療となる可能性があるが、3つのTGF-βホモログすべてを非選択的に同時に阻害することは、安全性の面から不利益がある。TGF-β1は潜在関連ペプチドに非共有結合し、次に潜在関連ペプチドが、大きな潜在型複合体内の異なる提示分子に共有結合する。潜在型TGF-β結合タンパク質（LTBP）はTGF-β1を細胞外マトリックスで提示し、TGF-β1は、glycoprotein A repetitions predominant（GARP）およびロイシンリッチリピートタンパク質33（LRRC33）の2つの膜貫通タンパク質によって免疫細胞に提示される。今回われわれは、LTBPによって提示されるTGF-β1に選択的に結合してその活性化を阻害する一方、GARPまたはLRRC33によって提示されるTGF-β1には結合しない抗体である、LTBP-49247を報告する。構造研究において、LTBP-49247は、LTBPによって提示されたTGF-β1のエピトープを認識するが、GARPまたはLRRC33によって提示されたTGF-β1ではこのエピトープに接近できないことが示され、LTBPと複合体を形成したTGF-β1へのこの抗体の選択性が説明された。病因が異なる2つの腎線維化げっ歯類モデルにおいて、LTBP-49247は線維化の進行を軽減したことから、LTBPによって提示されるTGF-β1が腎線維化に中心的役割を果たすことが示された。マウスにおいて、LTBP-49247は、選択性の低いTGF-β阻害剤に関連する毒性作用を示さなかった。これらの結果は、線維化治療の方法として、LTBPと結合したTGF-β1の選択的な標的化が実行可能であることを証明している。