DNA修復異常を代謝的に誘導するとBRCA野生型がん細胞が複製ストレスに対して感作される

SCIENCE SIGNALING
12 Nov 2024 Vol 17, Issue 862
[DOI: 10.1126/scisignal.adl6445]

Kenji Watanabe^{1, *}, Tatsuro Yamamoto¹, Tomoko Fujita¹, Shinjiro Hino², Yuko Hino², Kanami Yamazaki³, Yoshimi Ohashi³, Shun Sakuraba^{4, 5}, Hidetoshi Kono^{4, 5}, Mitsuyoshi Nakao², Koji Ochiai⁶, Shingo Dan³, Noriko Saitoh^{1, *}

1. ¹ Division of Cancer Biology, Cancer Institute of JFCR, 3-8-31 Ariake, Koto-ku, Tokyo 135-8550, Japan.
2. ² Department of Medical Cell Biology, Institute of Molecular Embryology and Genetics, Kumamoto University, Kumamoto 860-0811, Japan.
3. ³ Division of Molecular Pharmacology, Cancer Chemotherapy Center, Japanese Foundation for Cancer Research, 3-8-31 Ariake, Koto-ku, Tokyo 135-8550, Japan.
4. ⁴ Institute for Quantum Life Science, National Institutes for Quantum Science and Technology, 4-9-1 Anagawa, Inage-ku, Chiba 263-8555, Japan.
5. ⁵ Department of Quantum Life Science, Graduate School of Science, Chiba University, 1-33 Yayoi-cho, Inage-ku, Chiba 265-8522, Japan.
6. ⁶ PhytoMol-Tech Inc., 3-14-3 Minami-Kumamoto, Chuo-ku, Kumamoto City, Kumamoto 860-0812, Japan.
7. ^* Corresponding author. Email: noriko.saito@jfcr.or.jp (N.S.); kenji.watanabe@jfcr.or.jp (K.W.)

Editor's summary

BRCAタンパク質に機能欠失変異を有するがんは、相同組換え（HR）と呼ばれるDNA修復経路の異常が原因で、PARP阻害薬に対して脆弱である。Watanabeらは、ミトコンドリア代謝の低分子阻害薬を用いると、この脆弱性がBRCA変異のない腫瘍にも拡大されうることを明らかにした。培養中のBRCA野生型HR能のある乳がん細胞をミトコンドリア呼吸阻害薬（承認済み糖尿病治療薬メトホルミンなど）で処理すると、好気性呼吸から解糖系へと切り替わった。解糖系の結果として生成される乳酸によって、HR関連遺伝子の発現がエピジェネティックに抑制された。結果として生じたHR欠損によって、PARP阻害薬および機構的に関連のあるATR阻害薬に対する感受性が引き起こされた。このような作用は正常な乳房上皮細胞ではみられなかったことから、これらの腫瘍選択的療法をより広範囲で有効にできる可能性が示された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

酸化的呼吸から解糖系への代謝リプログラミングは、通常、腫瘍の発生と増悪に有利であるとみなされている。ところが、われわれは、強制的に解糖系に切り替えられた乳がん細胞がPARP阻害薬に対する脆弱性を獲得することを明らかにした。低分子化合物のglyceollin I（グリセオリンI）、メトホルミン、phenformin（フェンホルミン）を用いてミトコンドリア呼吸を阻害すると、がん代謝物である乳酸の過剰産生が誘導され、それによって細胞外環境が酸性化され、相同組換え（HR）関連DNA修復遺伝子の発現が抑制された。この一連のイベントは、BRCA1やBRCA2のようなHR遺伝子に生殖細胞系列変異がないにもかかわらず細胞がHR欠損型表現型を呈する、いわゆる「BRCAness」の状態を生み出し、その結果として、がん細胞は臨床的に利用可能なポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害薬に対して感作された。乳酸の増加は、ヒストンのアセチル化を減少させることによってHR関連遺伝子発現を抑制した。このような作用は乳がん細胞に選択的に働き、正常な上皮細胞はHRの能力と細胞生存率を保持した。乳がん細胞がもつBRCAnessになりやすい性質についてのこのような機構的洞察は、治療の有用性とがん細胞特異的なミトコンドリア標的薬の可能性を支持するものである。