AXL-TBK1に駆動されるAKT3の活性化が転移を促進する

SCIENCE SIGNALING
17 Dec 2024 Vol 17, Issue 867
[DOI: 10.1126/scisignal.ado6057]

Emily N. Arner^{1, 2, †}, Dina Alzhanova², Jill M. Westcott², Stefan Hinz^{3, 4}, Crina Elena Tiron^{3, 5, ‡}, Magnus Blø⁴, Anja Mai⁴, Reetta Virtakoivu^{6, 7, 8, §}, Natalie Phinney^{1, 2, ¶}, Silje Nord⁹, Kristina Y. Aguilera⁴, Ali Rizvi², Jason E. Toombs², Tanner C. Reese¹, Vidal Fey^{6, 7, 8, #}, David Micklem⁴, Gro Gausdal^{4, **}, Johanna Ivaska^{6, 7, 8}, James B. Lorens^{3, *}, Rolf A. Brekken^{1, 2, 10, *}

1. ¹ Cancer Biology Graduate Program, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
2. ² Department of Surgery and the Hamon Center for Therapeutic Oncology Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
3. ³ Department of Biomedicine and Centre for Cancer Biomarkers, University of Bergen, Bergen, Norway.
4. ⁴ BerGenBio ASA, Bergen, Norway.
5. ⁵ Regional Institute of Oncology, Iasi, Romania.
6. ⁶ Turku Bioscience Centre, University of Turku and Åbo Akademi University, 20520 Turku, Finland.
7. ⁷ Department of Life Technologies, University of Turku, 20520 Turku, Finland.
8. ⁸ InFLAMES Research Flagship Center, University of Turku, 20520 Turku, Finland.
9. ⁹ Department of Cancer Genetics, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital, Oslo, Norway.
10. ¹⁰ Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
11. * Corresponding author. Email: rolf.brekken@utsouthwestern.edu (R.A.B.); jim.lorens@uib.no (J.B.L.)
12. † Present address: Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
13. ‡ Deceased.
14. § Present address: Immuno-Oncology, Orion Corporation, Espoo, Finland.
15. ¶ Present address: Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK.
16. # Present address: Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University, Tampere, Finland.
17. ** Present address: Department of Medicine, Section of Hematology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

Editor's summary

転移の広がりは、上皮間葉転換（EMT）を起こしているがん細胞と関連しており、これはセリン-スレオニンキナーゼAKTの活性によって引き起こされる可能性がある。Arnerらは、膵臓がんにおいてAKTの特異的アイソフォームの活性化と寄与を調べた。TANK結合キナーゼ 1（TBK1）は、in vitroで受容体チロシンキナーゼAXLの下流でAKT3をリン酸化して活性化した。マウスの膵臓がん細胞で、TBK1はAKT3の活性化に応答してEMTマーカーの存在量を増やすのに必要であった。AKT3を阻害すると、マウスで膵臓がんの転移が減少した。したがって、AKT3を特異的に標的とすることは、膵臓がんの転移を制限するのに役立つ可能性がある。—Amy E. Baek

要約

受容体チロシンキナーゼAXLは、上皮間葉転換（EMT）を誘導することで、腫瘍の進行、転移、治療抵抗性を促進する。本研究では、AXLの活性化によりTANK結合キナーゼ 1（TBK1）がリン酸化され、下流でAKT3、およびEMTに重要な転写因子であるSnailが活性化されることを発見した。機構的には、TBK1が多タンパク質複合体mTORC1に依存してAKT3に直接結合し、リン酸化することを示した。AKT3は、活性化されるとSnailと相互作用してその核蓄積を促進し、それがマーカー存在量で評価されるEMTの増加につながった。ヒト膵管腺がん組織では、核内AKT3がSnailと共局在し、臨床転帰の悪化と相関していた。AKT3が欠損したマウスの原発性膵臓がん細胞は、in vivoで転移の広がりの減少を示したことから、選択的なAKT3阻害が、悪性腫瘍におけるEMTを標的とする潜在的な治療手段となることが示唆された。