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AXL-TBK1に駆動されるAKT3の活性化が転移を促進する

AXL-TBK1 driven AKT3 activation promotes metastasis

Research Article

SCIENCE SIGNALING
17 Dec 2024 Vol 17, Issue 867
[DOI: 10.1126/scisignal.ado6057]

Emily N. Arner1, 2, †, Dina Alzhanova2, Jill M. Westcott2, Stefan Hinz3, 4, Crina Elena Tiron3, 5, ‡, Magnus Blø4, Anja Mai4, Reetta Virtakoivu6, 7, 8, §, Natalie Phinney1, 2, ¶, Silje Nord9, Kristina Y. Aguilera4, Ali Rizvi2, Jason E. Toombs2, Tanner C. Reese1, Vidal Fey6, 7, 8, #, David Micklem4, Gro Gausdal4, **, Johanna Ivaska6, 7, 8, James B. Lorens3, *, Rolf A. Brekken1, 2, 10, *

  1. 1 Cancer Biology Graduate Program, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
  2. 2 Department of Surgery and the Hamon Center for Therapeutic Oncology Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
  3. 3 Department of Biomedicine and Centre for Cancer Biomarkers, University of Bergen, Bergen, Norway.
  4. 4 BerGenBio ASA, Bergen, Norway.
  5. 5 Regional Institute of Oncology, Iasi, Romania.
  6. 6 Turku Bioscience Centre, University of Turku and Åbo Akademi University, 20520 Turku, Finland.
  7. 7 Department of Life Technologies, University of Turku, 20520 Turku, Finland.
  8. 8 InFLAMES Research Flagship Center, University of Turku, 20520 Turku, Finland.
  9. 9 Department of Cancer Genetics, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital, Oslo, Norway.
  10. 10 Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
  11. * Corresponding author. Email: rolf.brekken@utsouthwestern.edu (R.A.B.); jim.lorens@uib.no (J.B.L.)
  12. † Present address: Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
  13. ‡ Deceased.
  14. § Present address: Immuno-Oncology, Orion Corporation, Espoo, Finland.
  15. ¶ Present address: Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK.
  16. # Present address: Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University, Tampere, Finland.
  17. ** Present address: Department of Medicine, Section of Hematology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

Editor's summary

転移の広がりは、上皮間葉転換(EMT)を起こしているがん細胞と関連しており、これはセリン-スレオニンキナーゼAKTの活性によって引き起こされる可能性がある。Arnerらは、膵臓がんにおいてAKTの特異的アイソフォームの活性化と寄与を調べた。TANK結合キナーゼ 1(TBK1)は、in vitroで受容体チロシンキナーゼAXLの下流でAKT3をリン酸化して活性化した。マウスの膵臓がん細胞で、TBK1はAKT3の活性化に応答してEMTマーカーの存在量を増やすのに必要であった。AKT3を阻害すると、マウスで膵臓がんの転移が減少した。したがって、AKT3を特異的に標的とすることは、膵臓がんの転移を制限するのに役立つ可能性がある。—Amy E. Baek

要約

受容体チロシンキナーゼAXLは、上皮間葉転換(EMT)を誘導することで、腫瘍の進行、転移、治療抵抗性を促進する。本研究では、AXLの活性化によりTANK結合キナーゼ 1(TBK1)がリン酸化され、下流でAKT3、およびEMTに重要な転写因子であるSnailが活性化されることを発見した。機構的には、TBK1が多タンパク質複合体mTORC1に依存してAKT3に直接結合し、リン酸化することを示した。AKT3は、活性化されるとSnailと相互作用してその核蓄積を促進し、それがマーカー存在量で評価されるEMTの増加につながった。ヒト膵管腺がん組織では、核内AKT3がSnailと共局在し、臨床転帰の悪化と相関していた。AKT3が欠損したマウスの原発性膵臓がん細胞は、in vivoで転移の広がりの減少を示したことから、選択的なAKT3阻害が、悪性腫瘍におけるEMTを標的とする潜在的な治療手段となることが示唆された。

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