抗原受容体ITAMはグアニンヌクレオチド交換因子として作用しR-RAS2を直接活性化することにより持続性シグナル伝達を供給する

SCIENCE SIGNALING
28 Jan 2025 Vol 18, Issue 871
DOI: 10.1126/scisignal.adk4204

Alejandro M. Hortal^{1, †}, Enrique Calleja^{1, *}, Clara L. Oeste^{1, †}, Irene Arellano¹, Marta Lacuna¹, Soledad Blanco¹, Nadia Martín-Blanco¹, Inmaculada Montanuy¹, Antonio Alcamí¹, Xosé R. Bustelo^{2, 3, 4}, Balbino Alarcón^{1, *}

1. ¹ Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain.
2. ² Centro de Investigación del Cáncer, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas and University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
3. ³ Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas and University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
4. ⁴ Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Consejo Superior de Investigaciones Cientificas and University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
5. * Corresponding author. Email: balarcon@cbm.csic.es
6. † These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

低分子GTPアーゼR-RAS2は、抗原受容体の免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）と構成的に相互作用し、リンパ球集団を維持する持続性抗原受容体シグナル伝達に寄与する。Hortalらは、休止期リンパ球におけるITAMとR-RAS2活性化の関係を調べた。R-RAS2のITAMとの相互作用により、R-RAS2のヌクレオチド結合ポケットでのGDP-GTP交換が促進され、R-RAS2活性化が誘導された。このように、ITAMはリンパ球における基本的なR-RAS2シグナル伝達を保証するグアニンヌクレオチド交換因子として機能する。—Annalisa M. VanHook

要約

低分子GTPアーゼR-RAS2は、T細胞およびBリンパ球の恒常的な増殖と生存を制御し、多量に存在するとB細胞慢性リンパ性白血病の発症を促進する。正常および白血病リンパ球では、R-RAS2は免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を介して抗原受容体に構成的に結合し、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路の持続的活性化を促進する。ここでは、この直接的な相互作用の基となる分子機構と、それがR-RAS2活性に与える影響を調べた。R-RAS2は、その超可変ドメインのプロリンに富む配列を介して、B細胞およびT細胞受容体に由来するITAMペプチドと直接的な高親和性相互作用を示した。休止状態のT細胞およびB細胞では、細胞膜上の抗原受容体の存在はR-RAS2およびPI3Kの活性化を促進するのに十分であり、R-RAS2のITAMとの相互作用を消失させる変異はR-RAS2シグナル伝達を減少させた。ITAMへの結合は、従来の細胞質グアノシンヌクレオチド交換因子（GEF）がRASタンパク質を活性化するのとは異なる機構を介して、R-RAS2上のGDP-GTP交換を増加させた。これらの結果から、抗原受容体はリンパ球におけるR-RAS2の基本的な活性化状態に関与する非標準的なGEFであると定義される。このような機構は、野生型R-RAS2が大量に存在する場合に発生するB細胞の白血病性転換の基となる可能性がある。