アセチルトランスフェラーゼGCN5はミクログリア細胞でNF-κBサブユニットp65をアセチル化して活性化することによりマウスの神経炎症に寄与する

SCIENCE SIGNALING
4 Mar 2025 Vol 18, Issue 876
DOI: 10.1126/scisignal.adp8973

Duk-Yeon Cho¹, Jun-Hyuk Han^{1, 2}, In-Su Kim^{1, 2}, Ji-Hong Lim¹, Hyun Myung Ko³, Byungwook Kim^{4, 5, *}, Dong-Kug Choi^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Republic of Korea.
2. ² Department of Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, and Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Republic of Korea.
3. ³ Department of Life Science, College of Science and Technology, Woosuk University, Jincheon 27841, Republic of Korea.
4. ⁴ Department of Medical and Molecular Genetics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN46202, USA.
5. ⁵ Stark Neuroscience Research Institute, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN46202, USA.
6. * Corresponding author. Email: bk18@iu.edu (B.K.); choidk@kku.ac.kr (D.-K.C.)

Editor's summary

アセチルトランスフェラーゼGCN5は、末梢組織の炎症を伴うさまざまな疾患に関係している。Choらは、GCN5が脳でも炎症を媒介することを発見し、このタンパク質が神経炎症性疾患の治療の標的となる可能性があることを示唆した。マウスでは、（感染を模倣するため）末梢で自然免疫応答を誘導すると、脳のミクログリアにおけるGCN5の存在量が選択的に増加した。GCN5は転写因子NF-κBのサブユニットをアセチル化し、その転写活性と炎症性サイトカインおよび関連タンパク質の産生を可能にした。マウスをGCN5阻害剤で処置するとこの応答が妨げられたことから、この手法が神経炎症性疾患の治療に利用できる可能性があることが示唆された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

神経炎症は、さまざまな神経疾患や神経変性疾患の進行を促進する。タンパク質アセチル化の恒常性の乱れは神経変性に関係しており、リジンアセチルトランスフェラーゼGCN5（KAT2Aとしても知られる）は末梢炎症に関係している。ここでは、GCN5が脳の神経炎症に役割を果たしているかを調べた。マウスに細菌分子LPSを全身投与して末梢炎症を誘発すると、さまざまな臓器でGCN5の量が増加し、それには脳、特にミクログリアが含まれた。LPSに応答して、GCN5はミクログリアで炎症性サイトカインTNF-αとIL-6、および炎症メディエーターCOX-2とiNOSの誘導を媒介した。培養ミクログリア細胞においてさらに調べたところ、GCN5は自然免疫受容体TLR4の下流で活性化されてNF-κBサブユニットp65のLys³¹⁰をアセチル化し、それによりNF-κBの核移行と転写活性を可能にし、結果として炎症反応を引き起こすことが明らかになった。したがって、関連疾患の治療において神経炎症を軽減する戦略として、GCN5を標的とすることがさらに研究されるであろう。