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RIPK3はニューロンでRHIMドメイン依存性の抗ウイルス炎症転写を調整する

RIPK3 coordinates RHIM domain–dependent antiviral inflammatory transcription in neurons

Research Article

SCIENCE SIGNALING
1 Apr 2025 Vol 18, Issue 880
DOI: 10.1126/scisignal.ado9745

Sigal B. Kofman1, Lan H. Chu1, Joshua M. Ames1, Suny Dayane Chavarria1, Katrina Lichauco1, Brian P. Daniels2, Andrew Oberst1, *

  1. 1 Department of Immunology, University of Washington, Seattle, WA 98109, USA.
  2. 2 Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers University, Piscataway, NJ 08854, USA.
  3. * Corresponding author. Email: oberst@uw.edu

Editor's summary

増殖細胞とは対照的に、ニューロンではRHIMドメイン含有キナーゼRIPK3の活性化は、ネクロトーシスではなく、むしろ抗ウイルス転写応答を誘導する。Kofmanらは、この応答の基となる分子機構を調べた。皮質ニューロンでは、RIPK3依存性転写応答には、増殖細胞のネクロトーシスにも重要な他のRHIMドメイン含有タンパク質であるRIPK1およびTRIFが必要であった。ネクロトーシスに耐性となった線維芽細胞は、ウイルス感染時に、ウイルス感染ニューロンのものと類似したRIPK3依存性転写シグネチャを生成した。このように、RIPK3のシグナル出力は他のRHIMドメイン含有タンパク質を必要とし、増殖細胞では細胞死を、非増殖細胞では抗ウイルス転写を誘導する。—Wei Wong

要約

ニューロンは分裂終了した非再生細胞であり、ネクロトーシスなどの一般的なプログラム細胞死経路への抵抗性など、生涯にわたる細胞の完全性を維持するために微調整された免疫応答を発達させてきた。われわれは以前、神経向性フラビウイルス感染に対する宿主防御において、主要なネクロトーシスキナーゼRIPK3がネクロトーシスに依存しない役割を果たすことを示した。ここでは、ジカウイルス(ZIKV)感染時または無菌活性化後に、マウス胎児線維芽細胞(MEF)と比較した場合、RIPK3の活性化が初代培養皮質ニューロンで異なる結果をもたらすことを示す。RIPK3の活性化はニューロン死を誘導せず、代わりにZIKV感染後に抗ウイルス遺伝子の転写を促進することがわかった。MEFでのRIPK3の活性化は細胞死を誘導したが、下流の細胞死エフェクターを除去すると、ZIKV感染ニューロンで観察されるものと大部分重複するRIPK3依存性転写プログラムが明らかになった。細胞死に抵抗性のあるMEFでは、RIPK3依存性転写は、RHIMドメイン含有タンパク質RIPK1およびTRIFとの相互作用に依存しており、これはZIKV感染ニューロンにおけるRIPK3依存性抗ウイルス転写シグネチャの要件に似ている。これらの知見は、RIPK3の多面的機能は主に状況に依存しており、細胞死に抵抗性のある細胞では、RIPK3が炎症性転写のメディエーターとして機能することを示唆している。

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