脳毛細血管内腔圧の上昇はTRPC3依存性脱分極と移行部ペリサイトの収縮を引き起こす

Science Signaling
29 Apr 2025 Vol 18, Issue 884
DOI: 10.1126/scisignal.ads1903

Hannah R. Ferris¹, Danielle A. Jeffrey¹, Mayra Bueno Guerrero¹, Lutz Birnbaumer^{2, 3}, Fang Zheng⁴, Fabrice Dabertrand^{1, 5, *}

1. ¹ Department of Anesthesiology, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.
2. ² Signal Transduction, National Institute of Environmental Sciences, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
3. ³ Institute of Biomedical Research (BIOMED), School of Medical Sciences, Catholic University of Argentina, Buenos Aires C1107AAZ, Argentina.
4. ⁴ Department of Neurobiology and Developmental Sciences, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR 72205, USA.
5. ⁵ Department of Pharmacology, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.
6. * Corresponding author. Email: Fabrice.Dabertrand@CUAnschutz.edu

Editor's summary

脳の管腔内圧の上昇は細動脈の収縮を引き起こすが、これは通常、細動脈壁に存在する平滑筋細胞によって媒介される。しかしながら、Ferrisらは、マウス脳において、この役割が細動脈と毛細血管の間の移行血管部分に存在するペリサイト（周皮細胞）と呼ばれる壁細胞にも及ぶことを発見した（EarleyによるFocusも参照）。血管内圧の上昇に応答して移行部ペリサイトが収縮するにはTRPC3が必要であった。この陽イオンチャネルは平滑筋細胞ではなく移行部ペリサイトで用いられるため、加齢や神経変性疾患に伴う脳血管血流障害を軽減する潜在的な標的となる。—Wei Wong

要約

脳の自動調節機能は、脳の健康に不可欠な条件である一定の血流を保証する。脳循環の基本的なパラメータは、血圧の変化に対する抵抗を調整できるよう微小血管の直径を動的に調節することである。ペリサイトは毛細血管内皮を包み込み、毛細血管の直径の動的制御に寄与する壁細胞の一種である。われわれは、条件付き壁細胞ノックアウトまたは遺伝的にコードされたCa²⁺指示薬を発現するマウスのin vivo二光子顕微鏡法、電気生理、およびex vivo細動脈毛細血管筋電図法により、血圧上昇に応答して脳のペリサイトが収縮するかどうか、またどのように収縮するかを調べた。一次毛細血管から四次毛細血管において、ペリサイトは、内腔径の減少、膜電位の脱分極、および細胞質Ca²⁺シグナル伝達の増加という、圧力に対する迅速かつ測定可能な応答を示した。薬理学的およびイメージングアプローチにより、一過性受容体電位チャネル3（TRPC3）と電位依存性Ca²⁺チャネルが順次活性化され、急速収縮を促進することが明らかになった。TRPC3の遺伝子欠損は、移行部ペリサイトにおいて電流の減少、膜脱分極の消失、および標準圧曲線における緊張生成のほぼ完全な消失をもたらしたが、上流細動脈では見られなかった。合わせるとこれらの知見は、TRPC3チャネルの活性化が近位部ペリサイトの脱分極および圧力応答収縮に重要であると同定し、細動脈と毛細血管の血流調節におけるシグナル伝達の違いを浮き彫りにした。