YAPはRho GTPaseスイッチを介して細胞の移動と浸潤を制御する

SCIENCE SIGNALING
27 May 2025 Vol 18, Issue 888
DOI: 10.1126/scisignal.adu3794

Sagar R. Shah^{1, 2, †, ‡, §}, Chunxiao Ren^{3, †}, Nathaniel D. Tippens^{2, ¶}, JinSeok Park^{1, 4, #}, Ahmed Mohyeldin^{2, **}, Shuyan Wang⁵, Guillermo Vela^{2, ††}, Juan C. Martinez-Gutierrez^{2, ‡‡}, Seth S. Margolis⁶, Susanne Schmidt⁴, Alfredo Quiñones-Hinojosa^{2, 7, *, §§}, Andre Levchenko^{3, *}

1. ¹ Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
2. ² Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
3. ³ Department of Biomedical Engineering and Yale Systems Biology Institute, Yale University, New Haven, CT 06511, USA.
4. ⁴ CRBM-CN RS, University of Montpellier, 1919 route de Mende, 34293 Montpellier, France.
5. ⁵ Department of Neurology, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD 21231, USA.
6. ⁶ Department of Biological Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
7. ⁷ Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
8. † These authors contributed equally to this work.
9. ‡ Present address: Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
10. § Present address: Weill Institute for Cell and Molecular Biology, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
11. ¶ Present address: Hypergraph Bio, San Francisco, CA , USA.
12. # Present address: Children’s Hospital Los Angeles and University of Southern California, Los Angeles, CA 90027, USA.
13. ** Present address: Department of Neurosurgery, University of California Irvine, Irvine, CA 92697, USA.
14. †† Present address: NeuScience Inc., San Antonio, TX 78229, USA.
15. ‡‡ Present address: Wellstar Health System, Atlanta, GA 30344, USA.
16. * Corresponding author. Email: andre.levchenko@yale.edu (A.L.); quinones-hinojosa.alfredo@mayo.edu (A.Q.-H.)
17. §§ Present address: Department of Neurologic Surgery, Mayo Clinic, Jacksonville, FL 32224, USA.

Editor's summary

転写共役因子YAPは、発生と創傷治癒を促進し、様々な疾患への関与が示唆されている。Shahらは、YAPがRhoファミリーGTPase活性の切り替えを誘発することで細胞運動を促進することを発見した。YAP-TEAD4複合体は、Rac1を活性化するグアニンヌクレオチド交換因子TRIOの誘導を媒介し、その結果RhoAを阻害し、細胞の移動と浸潤を促進した。この機構は、患者由来の神経膠腫細胞のマウス脳への浸潤を促進し、この機構のマーカーは神経膠腫患者の予後不良と相関していた。これらの知見は、健康時と疾患時における細胞挙動の制御におけるYAPの役割に関する洞察を提供する。—Leslie K. Ferrarelli

要約

細胞の動きを制御する機構を解明することは、多様な生理学的および病態生理学的プロセスを理解する上で重要である。転写共役因子YAPは発生において重要であり、がんの転移と関連している。本稿では、YAPが、細胞骨格ダイナミクスの重要な制御因子であるRac1とRhoAが関与するRhoファミリーグアノシン三リン酸酵素（GTPase）スイッチを調節することで、細胞移動を促進することを発見した。YAPは、Rac1グアニンヌクレオチド交換因子TRIOをコードする遺伝子のイントロンエンハンサーに直接結合することで、その遺伝子を転写活性化した。これはRac1の活性化とRhoAの阻害を導き、それによりin vitroおよびin vivoで細胞移動と浸潤が増加した。このYAP依存性プログラムは、ヒト乳房上皮細胞やアストロサイトなど、多くの細胞種で観察されたが、最も一般的な悪性脳腫瘍である神経膠芽腫（GBM）では患者特異的に特に増強されていた。さらに、YAP-TRIOシグナル伝達は、がんにおける浸潤性増殖に関与する転写因子であるSTAT3を活性化したことから、この経路とのクロストークによって浸潤挙動が増悪する可能性が示唆された。臨床的には、GBMにおけるYAP、TRIO、およびSTAT3遺伝子シグネチャーの過剰活性化は、患者の予後不良と関連していた。これらの知見は、YAP-TRIO-Rho-GTPaseシグナル伝達ネットワークが、生理学的および病理学的の両方の文脈において浸潤性の細胞拡散を制御することを示唆している。