T細胞活性化を開始させるDUOX2によるNAADP合成とCa²⁺マイクロドメインの形成には複数のシグナル伝達イベントが必要である

SCIENCE SIGNALING
13 Jan 2026 Vol 19, Issue 920
DOI: 10.1126/scisignal.adp4326

Kai J. Winterberg^{1, †}, Vanessa Schwentner^{1, †}, Feng Gu¹, Franziska Möckl¹, Gaoyang Li², Andreas Bauche¹, Stefanie Etzold¹, Anette Rosche¹, Mariella Weiß¹, Nikolaus Thuille³, Fritz Förster⁴, Lena Woelk⁴, René Werner^{4, 5}, Dejan Kovacevic^{1, 4}, Boris Fehse⁶, Roberta Kurelic⁷, Mikolaj Nawrocki⁸, Samuel Huber⁸, Hans-Willi Mittrücker⁹, Chris Meier¹⁰, Christa E. Müller¹¹, Gottfried Baier³, Bjørn S. Skålhegg², Xavier de Deken¹², Christian Wahl-Schott¹³, Thomas Mair¹⁴, Bente Siebels¹⁴, Roger Cugota Canals¹⁵, Francesca Odoardi¹⁵, Dmitri Lodygin¹⁵, Alexander Flügel¹⁵, Viacheslav O. Nikolaev⁷, Björn-Philipp Diercks¹, Andreas H. Guse^{1, *}

1. ¹ Calcium Signalling Group, Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
2. ² Division of Molecular Nutrition, Department of Nutrition, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, 0317 Oslo, Norway.
3. ³ Department for Genetics and Pharmacology, Institute of Cell Genetics, Medical University of Innsbruck, 6020 Innsbruck, Austria.
4. ⁴ Department of Computational Neuroscience, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
5. ⁵ Department for Applied Medical Informatics, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
6. ⁶ Research Department Cell and Gene Therapy, Department of Stem Cell Transplantation, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
7. ⁷ Department of Experimental Cardiovascular Research, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
8. ⁸ Department of Gastroenterology with Sections Infectiology and Tropical Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
9. ⁹ Department of Immunology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
10. ¹⁰ Organic Chemistry, University of Hamburg, 20146 Hamburg, Germany.
11. ¹¹ Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Pharmaceutical Institute, University Bonn, 53121 Bonn, Germany.
12. ¹² Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire (IRIBHM), Université libre de Bruxelles (ULB), 1070 Brussels, Belgium.
13. ¹³ Institute of Cardiovascular Physiology and Pathophysiology, Biomedical Center Munich, Walter Brendel Centre of Experimental Medicine, Ludwig-Maximilians-Universität München, 82152 Planegg-Martinsried, Germany.
14. ¹⁴ Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
15. ¹⁵ Institute for Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Research, University Medical Center Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
16. † These authors contributed equally to this work.
17. * Corresponding author. Email: guse@uke.de

Editor's summary

DUOX2酵素によるセカンドメッセンジャーNAADPの生成は、Ca²⁺ホットスポットの形成を誘導し、最終的にはT細胞の活性化を導く。Winterbergらは、T細胞の活性化時にDUOX2によるNAADP合成がどのように刺激されるかを理解しようとした。DUOX2はCa²⁺自体によって活性化される。しかしながら、T細胞におけるDUOX2の完全なNAADP合成活性には、タンパク質キナーゼPKA Cβ2およびPKCθによるDUOX2の同じ残基のリン酸化が必要であった。PKA Cβ2はアデノシンA_2A受容体の下流で活性化されるのに対し、PKCθはT細胞受容体の下流で活性化された。これらの結果は、T細胞の活性化時に、DUOX2によるNAADP産生はT細胞受容体および他の経路からのシグナルの統合によって制御されることを示唆している。—Wei Wong

要約

T細胞の活性化は、カルシウムイオン（Ca²⁺）を動員するセカンドメッセンジャーであるNAADP（ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸）に大きく依存しており、これがCa²⁺マイクロドメインの形成を誘導し、全体的なCa²⁺シグナルを開始させる。NAADPは、T細胞の免疫シナプスでデュアルNADPHオキシダーゼ2（DUOX2）によって産生される。本研究では、T細胞でDUOX2の活性を刺激する機構を調べた。DUOX2の活性は、細胞内Ca²⁺濃度のわずかな上昇によって増強されたが、これは、T細胞受容体（TCR）に依存しない異なる機構によって休止期T細胞に生じるCa²⁺マイクロドメインによって誘導されるものと同様であった。さらに、DUOX2はin vitroで、PKA CβまたはPKCθを介したスレオニン789のリン酸化によって活性化され、PKA Cβ2またはPKCθの遺伝子欠損はT細胞におけるNAADP依存性Ca²⁺マイクロドメイン形成を減少させた。PKA Cβ2は、TCRとは独立して、アデノシンA_2A受容体の下流で活性化された。対照的に、PKCθはTCR刺激の下流でチロシンキナーゼLCKによって活性化された。DUOX2の完全な活性化を阻害するためにA_2A受容体またはPKCθを阻害すると、エフェクターT細胞による炎症性サイトカインIL-17の産生が減少した。このように、T細胞の活性化に重要なNAADPシグナル伝達を完全に刺激するには、DUOX2による、異なる時空間特性をもつ複数のTCR非依存性およびTCR依存性シグナルの統合が必要であり、これは炎症に関連する微調整機構である可能性がある。