過バナジン酸誘導酸化はタンパク質チロシンキナーゼSRCの自己抑制を軽減する

SCIENCE SIGNALING
20 Jan 2026 Vol 19, Issue 921
DOI: 10.1126/scisignal.ady9437

Katie E. Mulholland¹, Maxime Bourguet², Nuo Cheng³, Oisharja Rahman¹, Daria Ezeriņa^{4, 5, 6}, Leonard A. Daly⁷, Tiffany Lai¹, Silvia Aldaz Casanova¹, Therese Featherston¹, Pau Creixell³, Claire E. Eyers⁷, Joris Messens^{4, 5, 6}, Patrick A. Eyers⁸, Dominic P. Byrne^{8, *}, Hayley J. Sharpe^{1, *}

1. ¹ Signalling Programme, Babraham Institute, Cambridge, UK.
2. ² MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK.
3. ³ CRUK Cambridge Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK.
4. ⁴ VIB-VUB Center for Structural Biology, Vlaams Instituut Voor Biotechnologie, Brussels, Belgium.
5. ⁵ Brussels Center for Redox Biology, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.
6. ⁶ Structural Biology Brussels, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.
7. ⁷ Centre for Proteome Research, Institute of Systems, Molecular and Integrative Biology, University of Liverpool, Liverpool, UK.
8. ⁸ Department of Biochemistry, Cell and Systems Biology, Institute of Systems, Molecular and Integrative Biology, University of Liverpool, Liverpool, UK.
9. * Corresponding author. Email: d.byrne@liverpool.ac.uk (D.P.B.); hayley.sharpe@babraham.ac.uk (H.J.S.)

Editor's summary

チロシンホスファターゼ阻害剤である過バナジン酸は、細胞内のリン酸化チロシンを増加させ、チロシンリン酸化に依存するシグナル伝達経路の解析を容易にする。Mulhollandらは、過バナジン酸が細胞の酸化還元恒常性を乱し、チロシンキナーゼを活性化することを発見した。過バナジン酸は、チロシンキナーゼSRCの2つのシステイン残基を酸化することでその自己抑制を阻害し、接触阻害状態の線維芽細胞の増殖を可能にした。これらの知見は、過バナジン酸がチロシンホスファターゼ阻害を超えて広範な細胞作用を有することを示し、過バナジン酸を用いた実験結果を再評価する必要があることを示唆している（ShahによるFocusも参照）。—Annalisa M. VanHook

要約

キナーゼとホスファターゼによるタンパク質チロシンリン酸化（pTyr）の動的な制御は、細胞が環境変化を感知し応答することを可能にする。広く用いられている化学物質である過バナジン酸は、哺乳類細胞株においてpTyrの蓄積を誘導する。この効果は主にタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）の阻害に起因すると考えられており、PTPが細胞内pTyr恒常性のマスターゲートキーパーであるという主張につながった。本研究では、複数の手法を用いて、過バナジン酸が細胞の酸化還元恒常性を乱し、特定のシステイン残基の酸化を介してSRCファミリーのチロシンキナーゼを直接活性化することを明らかにした。質量分析および生物物理学的手法により、過バナジン酸誘導によるシステイン188およびシステイン280の酸化が、触媒ドメインとSH2/SH3ドメイン間の自己抑制性分子内相互作用を阻害し、また、調節カルボキシル末端のリン酸化チロシン530を含むリン酸化ペプチドへのSH2ドメインの結合を阻害することでSRCを活性化することが示された。酸化還元感受性システイン残基は、SRCがマウス線維芽細胞の過剰成長を促進するのに必須であった。本研究結果は、過バナジン酸に基づく実験の再評価を求めるものであり、SRCのシステインがその発がん特性を制御することを実証している。