T細胞極性化とNFAT活性化は剛性に依存し、チャネルのPIEZO1とORAI1によって異なる調節を受ける

SCIENCE SIGNALING
27 Jan 2026 Vol 19, Issue 922
DOI: 10.1126/scisignal.adt9566

Renping Zhao^{1, 2}, Jingnan Zhang³, Sijia Zhang¹, Eva C. Schwarz¹, Aránzazu del Campo^{3, 4}, Markus Hoth¹, Bin Qu^{1, 5, *}

1. ¹ Biophysics, Center for Integrative Physiology and Molecular Medicine (CIPMM), School of Medicine, Saarland University, Homburg, Germany.
2. ² Institute of Translational Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing, China.
3. ³ INM-Leibniz Institute for New Materials, Saarbrücken, Germany.
4. ⁴ Chemistry Department, Saarland University, Saarbrücken, Germany.
5. ⁵ Department of Biomedical Sciences, Institute for Health Research and Education, Osnabrück University, Osnabrück, Germany.
6. * Corresponding author. Email: bin.qu@uni-osnabrueck.de

Editor's summary

免疫細胞は、標的とする細胞の剛性に敏感である。Zhaoらは、基質の剛性が、標的結合に対するT細胞の迅速および長期応答にどのような影響を及ぼすのかを検討した。軟らかいヒドロゲル上でのT細胞活性化、または軟化したがん細胞によるT細胞活性化では、細胞の極性化と転写因子NFAT1の核移行が阻害された。いずれの応答もCa²⁺流入を必要としたが、迅速極性化応答は機械感受性カチオンチャネルのPIEZO1に依存した一方、その後のNFAT1の移行はCa²⁺チャネルのORAI1に依存した。したがって、悪性に関連する腫瘍細胞の軟化は、剛性依存性のCa²⁺流入を減少させることによって、T細胞活性化を抑制している可能性がある。—Annalisa M. VanHook

要約

T細胞活性化は、細胞の極性化と遺伝子発現の変化を必要とする。標的細胞の剛性が免疫細胞の活性化に寄与し、腫瘍細胞の軟化はがんの進行に関連する。われわれは、さまざまな剛性を持つ機能化されたT細胞活性化基質と軟化された標的細胞を用いて、基質の剛性がT細胞活性化にどのような影響を及ぼすのかを検討した。より軟らかいヒドロゲル上または軟化した標的細胞との接触では、微小管形成中心（MTOC）の免疫シナプスへの再配向および転写因子NFAT1の核移行が阻害された。標的結合によって誘導される細胞内Ca²⁺の増加も剛性に依存し、軟らかい基質上では減弱した。剛性依存性Ca²⁺シグナル伝達は、迅速（MTOCの再配向）および長期（NFATの移行）応答の両方に不可欠であった。MTOCの再配向は機械感受性Ca²⁺透過性チャネルのPIEZO1に依存した一方、NFAT1の移行はCa²⁺チャネルのORAI1に依存した。以上の結果は、標的の剛性が、T細胞におけるMTOCの再配向およびNFAT1の移行に直接影響を及ぼすことを示しており、これら2つの過程は異なる細胞膜Ca²⁺チャネルによって制御されていることから、このような剛性によって調節される迅速応答と長期応答は分離されうることがわかる。われわれの結果は、腫瘍細胞の剛性がT細胞の機能性を調節することを意味しており、他の細胞種においても、PIEZO1とORAI1により調節される経路が、剛性に対する迅速応答と長期応答を異なって制御する可能性があることを示唆している。