c-MYCはB1N1を抑制してポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1を解放する：がん細胞がシスプラチン耐性を獲得する機構

Sci. Signal., 29 March 2011
Vol. 4, Issue 166, p. ra19
[DOI: 10.1126/scisignal.2001556]

Slovénie Pyndiah^1,2*†, Satoshi Tanida^1,2*‡, Kazi M. Ahmed^3,4*||, Erica K. Cassimere^1,2,3,4¶, Chungyoul Choe^1,2, and Daitoku Sakamuro^1,2,3,4#

¹ Molecular Signaling Program, Stanley S. Scott Cancer Center, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112, USA.
² Department of Pathology, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112, USA.
³ Cell Growth and Differentiation Program, Purdue Cancer Center-Walther Cancer Institute, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.
⁴ Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Hôpital St. Louis, Institut de Génétique Moléculaire, Cibles Thérapeutiques, INSERM U940, F-75010 Paris, France.

‡ Present address: Department of Gastroenterology and Metabolism, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya 467, Japan.

|| Present address: Department of Cancer and DNA Damage Responses, Ernest Orlando Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA 94710, USA.

¶ Present address: Department of Integrative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center, Houston, TX 77030, USA.

# To whom correspondence should be addressed. E-mail: dsakam@lsuhsc.edu

要約：がん細胞は、シスプラチンなどのDNA損傷性の治療薬に対して耐性を獲得するが、それが起こる遺伝子機構は不明である。今回われわれは、腫瘍性タンパク質c-MYCが、c-MYC阻害分子のBIN1（bridging integrator 1）の産生を低下させることによって、シスプラチン耐性を亢進させることを示す。シスプラチンに対するがん細胞の感受性は、p53遺伝子の状態にかかわらず、BIN1の存在量に依存していた。BIN1は、DNA修復に必須な酵素であるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1、EC 2.4.2.30）の自己修飾ドメインに結合し、その触媒活性を抑制することによってゲノムの安定性を低下させた。PARP1活性の阻害は、BIN1がc-MYCを介するトランス活性化、G2-M期移行、およびシスプラチン耐性を抑制するのに十分であった。反対に、c-MYCの過剰発現は、MYC相互作用性亜鉛フィンガー転写因子1（MIZ1）によるBIN1の活性化を遮断することでBIN1の発現を抑制し、それによってPARP1活性の抑制を解除した。このように、c-MYCを介するポジティブフィードバックループは、シスプラチンに対するがん細胞の耐性に寄与するかもしれない。

S. Pyndiah, S. Tanida, K. M. Ahmed, E. K. Cassimere, C. Choe, D. Sakamuro, c-MYC Suppresses BIN1 to Release Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1: A Mechanism by Which Cancer Cells Acquire Cisplatin Resistance. Sci. Signal. 4, ra19 (2011).