p53とmicroRNA-34は古典的Wntシグナル伝達の抑制因子である

Sci. Signal., 1 November 2011
Vol. 4, Issue 197, p. ra71
[DOI: 10.1126/scisignal.2001744]

Nam Hee Kim^1*, Hyun Sil Kim^1*, Nam-Gyun Kim², Inhan Lee³, Hyung-Seok Choi^4†, Xiao-Yan Li⁵, Shi Eun Kang¹, So Young Cha¹, Joo Kyung Ryu¹, Jung Min Na¹, Changbum Park¹, Kunhong Kim⁶, Sanghyuk Lee^4,7, Barry M. Gumbiner², Jong In Yook^1‡, and Stephen J. Weiss⁵

¹ Department of Oral Pathology, Oral Cancer Research Institute, College of Dentistry, Yonsei University, Seoul 120-752, Korea.
² Department of Cell Biology, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, VA 22908, USA.
³ miRcore, 2929 Plymouth Road, Ann Arbor, MI 48105, USA.
⁴ Division of Life and Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul 120-750, Korea.
⁵ Division of Molecular Medicine and Genetics, Department of Internal Medicine and Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁶ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Brain Korea 21 Project for Medical Science of Yonsei University, Center for Chronic Metabolic Disease Research, School of Medicine, Yonsei University, Seoul 120-752, Korea.
⁷ Korean Bioinformation Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Daejeon 305-806, Korea.

^* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Bio and Health Group, Future IT R&D Lab., LG Electronics Inc., 221 Yangjae-Dong, Seocho-Gu, Seoul 137-130, Korea.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: jiyook@yuhs.ac

要約：がんではp53機能の喪失と古典的Wntシグナル伝達カスケードの活性化が共役することが多いが、これら2つの経路の関係はいまだ不明である。われわれは、p53が microRNA-34（miR-34）をトランスに活性化し、その結果、miR-34がWnt経路の構成要素をコードする遺伝子のネットワークにおいて保存された一群の標的の非翻訳領域（UTR）を標的にすることによって、β-カテニン-T細胞因子とリンパ球エンハンサー因子の複合体（TCF/LEF）の転写活性を抑制することについて報告する。p53機能喪失は標的UTRのmiR-34特異的相互作用を弱めることによって古典的Wntシグナル伝達を亢進させ、miR-34の欠乏はp53によるWnt抑制を解除した。乳がんおよび小児神経芽腫患者におけるβ-カテニン-TCF/LEF転写活性の状態を反映する遺伝子発現の特徴は、p53およびmiR-34の機能状態と相関していた。p53またはmiR-34の喪失は、結腸直腸がん細胞のWnt依存的組織浸潤活性を誘発することによって腫瘍の進行に寄与した。さらに、発生の際には、miR-34 のβ-カテニンUTRとの相互作用はアフリカツメガエルの体軸極性とWnt依存的なパターン形成遺伝子の発現に影響を及ぼした。このようなデータによって、発育しつつある生物やヒトの発がんにおいてp53-miR-34ネットワークが古典的Wntシグナル伝達カスケードを抑制する機構に対する洞察が得られる。

N. H. Kim, H. S. Kim, N.-G. Kim, I. Lee, H.-S. Choi, X.-Y. Li, S. E. Kang, S. Y. Cha, J. K. Ryu, J. M. Na, C. Park, K. Kim, S. Lee, B. M. Gumbiner, J. I. Yook, S. J. Weiss, p53 and MicroRNA-34 Are Suppressors of Canonical Wnt Signaling. Sci. Signal. 4, ra71 (2011).