CC'ループのデコイペプチドがAct1とIL-17RAの相互作用を遮断し、IL-17およびIL-25によって誘発される炎症を減弱する

Sci. Signal., 1 November 2011
Vol. 4, Issue 197, p. ra72
[DOI: 10.1126/scisignal.2001843]

Caini Liu^1*, Shadi Swaidani^1*, Wen Qian¹, Zizhen Kang¹, Paige Sun², Yue Han², Chenhui Wang¹, Muhammet Fatih Gulen¹, Weiguo Yin¹, Chunjiang Zhang¹, Paul L. Fox³, Mark Aronica⁴, Thomas A. Hamilton¹, Saurav Misra⁵, Junpeng Deng², and Xiaoxia Li^1†

¹ Department of Immunology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA.
² Department of Biochemistry and Molecular Biology, Oklahoma State University, Stillwater, OK 74078, USA.
³ Department of Cell Biology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.
⁴ Department of Pathobiology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.
⁵ Department of Molecular Cardiology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: lix@ccf.org

要約：インターロイキン-17（IL-17）およびIL-25のシグナル伝達は、炎症性因子をコードする遺伝子の発現を誘発し、多様な炎症性疾患の病理に関連する。核因子κB（NF-κB）活性化因子（Act1）は、IL-17とIL-25のいずれかを介するシグナル伝達にとって重要なアダプタータンパク質でありかつE3ユビキチンリガーゼである。Act1は、そのSEFIR［SEF（similar expression to fibroblast growth factor genes、線維芽細胞増殖因子遺伝子と同様の発現）およびIL-17R］ドメインと受容体のSEFIRドメインの間の異分子間相互作用を介してて、IL-17受容体およびIL-25受容体（IL-17RおよびIL-25R）へとリクルートされる。SEFIRドメインは、Toll様受容体とIL-1RのToll-IL-1受容体（TIR）ドメインと構造的類似性を示す。TIRのBB'ループはTIRどうしの相互作用にとって必要であるのに対して、われわれは、Act1またはIL-17RA（IL-17RとIL-25Rに共通のサブユニット）のBB'ループを欠失させてもAct1-IL-17RA相互作用には影響を与えず、むしろ、Act1またはIL-17RAのCC'ループを欠失させると両タンパク質間の相互作用が消失することを見出した。表面プラズモン共鳴法の測定結果は、Act1のCC'ループに対応するペプチドがIL-17RAに直接結合することを示した。CC'ループの配列に基づく細胞膜透過性のデコイペプチドは、in vitroにおいてIL-17またはIL-25によるシグナル伝達を抑制し、マウスにおいてもIL-17およびIL-25に誘発される肺炎症を抑制した。まとめると、今回の知見は、SEFIRドメインどうしの相互作用とTIR-TIRドメインどうしの相互作用、およびその結果起こるシグナル伝達を比較した場合の特異性に関する分子基盤を提供するものである。さらに、われわれは、SEFIRドメインのCC'ループモチーフが、IL-17またはIL-25のシグナル伝達が関与する炎症性疾患に対する治療法の有望な標的であることも提示する。

C. Liu, S. Swaidani, W. Qian, Z. Kang, P. Sun, Y. Han, C. Wang, M. F. Gulen, W. Yin, C. Zhang, P. L. Fox, M. Aronica, T. A. Hamilton, S. Misra, J. Deng, X. Li, A CC' Loop Decoy Peptide Blocks the Interaction Between Act1 and IL-17RA to Attenuate IL-17- and IL-25-Induced Inflammation. Sci. Signal. 4, ra72 (2011).