MAPKによって仲介される細胞表面での二量体化とTIMP3の会合の調節によるTACEの活性化

Sci. Signal., 1 May 2012
Vol. 5, Issue 222, p. ra34
[DOI: 10.1126/scisignal.2002689]

Pinglong Xu, Jianming Liu, Masayo Sakaki-Yumoto, and Rik Derynck^*

Department of Cell and Tissue Biology, Programs in Cell Biology and Developmental Biology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: rik.derynck@ucsf.edu

要約：腫瘍壊死因子-α（TNF-α）-変換酵素［TACE：別名ADAM17（ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ17）］が仲介する細胞外ドメインのシェディングは、細胞増殖、炎症、およびがんの進行を調節する重要なスイッチになる。TACEが仲介する細胞外ドメインの切断は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）p38およびERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）のシグナル伝達によって活性化される。今回われわれは、基本条件下でTACEが主に細胞表面に二量体として存在していること、そのためには細胞質ドメインが必要であり、このことにより 組織性メタロプロテアーゼ阻害因子-3（TIMP-）との効率的な会合と、TACE活性の抑制が可能となることを見いだした。ERKまたはp38 MAPK経路が活性化されると、TACEの二量体から単量体に平衡がシフトし、このシフトによって細胞表面へのTACEの提示が増大し、TIMP3との会合が減少した。これによって、TIMP3によるTACEの抑制が解除され、TACEを介するトランスフォーミング増殖因子-α（TGF-α）のタンパク分解が亢進した。このように、細胞シグナル伝達が二量体-単量体の平衡状態と阻害因子との会合を変化させ、TACEが仲介する細胞外ドメインシェディングを活性化する。このような調節機構は、他のADAMプロテアーゼに拡大して適用できるかもしれない。

P. Xu, J. Liu, M. Sakaki-Yumoto, R. Derynck, TACE Activation by MAPK-Mediated Regulation of Cell Surface Dimerization and TIMP3 Association. Sci. Signal. 5, ra34 (2012).