lin-4マイクロRNAはLIN-14転写因子を標的にしてネトリン介在性の軸索誘引を抑制する

Sci. Signal., 12 June 2012
Vol. 5, Issue 228, p. ra43
[DOI: 10.1126/scisignal.2002437]

Yan Zou¹, Hui Chiu¹, Dorothée Domenger^2,3, Chiou-Fen Chuang^1*†, and Chieh Chang^1,2,3*†

¹ Division of Developmental Biology, Cincinnati Children's Hospital Research Foundation, Cincinnati, OH 45229, USA.
² Department of Biology, McGill University, Montreal, Quebec H3A 1B1, Canada.
³ Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, Quebec H3A 1B1, Canada.

^* Senior authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: chieh.chang@cchmc.org (C.C.); chiou-fen.chuang@cchmc.org (C.-F.C.)

要約：線虫（Caenorhabditis elegans）のlin-4などのmiR-125マイクロRNAは、最初に発見されたマイクロRNAの一つで、系統発生的に保存されており、発生タイミングの調節に関係している。今回われわれは、lin-4マイクロRNAの機能喪失型変異によって、ネトリンホモログUNC-6を介する軸索誘引が促進されることを示した。lin-4マイクロRNAの非存在下では、反発的な誘導シグナルをコードするslt-1の機能喪失型変異に起因する、前腹側微小管（anterior ventral microtubule：AVM）ニューロンの軸索誘導欠損が抑圧された。lin-4欠損動物のAVMニューロンにおけるlin-4マイクロRNAの選択的発現から、lin-4がAVM軸索誘導に及ぼす影響は、細胞自律的であることが示唆された。プロモーターレポーター解析により、発生の際に軸索がその標的に向かって誘導されている期間には、lin-4がAVMニューロンに強く発現する可能性が示唆された。対照的に、ネトリンに非感受性の軸索誘導を受ける前外側微小管（anterior lateral microtubule：ALM）ニューロンでは、lin-4レポーターはほとんど検出されなかった。AVMニューロンでは、lin-4マイクロRNAの標的である転写因子LIN-14が、AVM軸索のUNC-6を介する腹側誘導を促進した。LIN-14は、UNC-6受容体UNC-40［脊椎動物のDeleted in Colorectal Cancer（DCC）の線虫ホモログ］とその補因子MADD-2、さらに、そのシグナルを伝達するUNC-34（Ena）とCED-10（Rac1）の両下流経路を介して、AVM軸索の誘引を促進した。LIN-14は、部分的にはUNC-40の存在量を増加させることによって、UNC-6を介する軸索誘引を刺激した。われわれの研究は、lin-4マイクロRNAが、LIN-14の活性を低下させて、AVMニューロンのUNC-6を介する軸索誘導を終結させることを示した。

Y. Zou, H. Chiu, D. Domenger, C.-F. Chuang, C. Chang, The lin-4 MicroRNA Targets the LIN-14 Transcription Factor to Inhibit Netrin-Mediated Axon Attraction. Sci. Signal. 5, ra43 (2012).