• ホーム
  • 微小管がデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける機能障害の根底にある

微小管がデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける機能障害の根底にある

Microtubules Underlie Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy

Research Article

Sci. Signal., 7 August 2012
Vol. 5, Issue 236, p. ra56
[DOI: 10.1126/scisignal.2002829]

Ramzi J. Khairallah1, Guoli Shi2, Francesca Sbrana3,4, Benjamin L. Prosser1, Carlos Borroto2, Mark J. Mazaitis5, Eric P. Hoffman6,7, Anup Mahurkar5, Fredrick Sachs8, Yezhou Sun5, Yi-Wen Chen6,7, Roberto Raiteri3, W. Jonathan Lederer1, Susan G. Dorsey2*, and Christopher W. Ward2*

1 Center for Biomedical Engineering and Technology and Department of Physiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
2 University of Maryland School of Nursing, Baltimore, MD 21201, USA.
3 Department of Biophysical and Electronic Engineering, Università di Genova, Genova 12126, Italy.
4 Biophysics Institute, National Research Council, Genova 16149, Italy.
5 Institute for Genome Sciences, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
6 Research Center for Genetic Medicine, Children's National Medical Center, George Washington University, Washington, DC 20010, USA.
7 Department of Integrative Systems Biology, George Washington University, Washington, DC 20010, USA.
8 Center for Single Molecule Studies, University of Buffalo and Tonus Therapeutics, Buffalo, NY 14260, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: ward@son.umaryland.edu (C.W.W.); sdorsey@son.umaryland.edu (S.G.D., regarding the transcriptome analysis).

要約:デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、微小管結合タンパク質ジストロフィンの欠損により、微小管細胞骨格が無秩序で高密度になることが原因で発生する、致死性のX連鎖筋変性疾患である。さらに、カルシウム(Ca2+)および活性酸素種(ROS)シグナル伝達のメカノトランスダクション依存性の活性化によって、DMDにおける筋肉変性が実証されている。われわれは、DMDのモデルである成体mdxマウスの筋肉において、X-ROSと呼ばれる、NADPH(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)オキシダーゼ依存性のROX産生が、短い生理的伸展によって微小管依存的に活性化されたことを示す。さらにX-ROSは、mdx筋において、伸展刺激活性化チャネルを介するCa2+流入を増幅した。mdx筋の機能障害に微小管が重要であることと一致して、高密度の微小管構造をもつ筋細胞、たとえば成体mdxマウスまたはタキソールを投与した若齢野生型マウスなどの筋細胞では、X-ROS産生とCa2+流入の増大が認められた一方、それほど密度の高くない微小管ネットワークをもつ細胞、たとえばコルヒチンまたはノコダゾール(nocodazole)を投与した若齢mdxまたは成体mdx筋においては、ROS産生またはCa2+流入がほとんど認められなかった。微小管ネットワークを破壊する、またはNADPHオキシダーゼ2を阻害するin vivo処理により、成体mdxマウスにおいて、収縮誘発性の損傷が減少した。さらに、トランスクリプトーム解析により、ヒトDMD骨格筋において、X-ROS関連遺伝子の発現増加が同定された。総合するとこれらのデータは、微小管が、DMDにおけるCa2+およびROSシグナル伝達の機能障害に関与する直接要素であり、介入のための有効な治療標的になり得ることを示している。

R. J. Khairallah, G. Shi, F. Sbrana, B. L. Prosser, C. Borroto, M. J. Mazaitis, E. P. Hoffman, A. Mahurkar, F. Sachs, Y. Sun, Y.-W. Chen, R. Raiteri, W. J. Lederer, S. G. Dorsey, C. W. Ward, Microtubules Underlie Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy. Sci. Signal. 5, ra56 (2012).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2012年8月7日号

Editor's Choice

代謝
確実に褐色脂肪になる

Research Article

微小管がデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける機能障害の根底にある

ネトリン-1アイソフォームの核小体局在が腫瘍細胞増殖を亢進させる

Reviews

健康および疾患のある状態での神経血管再構築における反管腔側の内皮膜

最新のResearch Article記事

2024年2月27日号

ALOX5はCD4+ T細胞のパイロトーシスと関節リウマチにおける組織炎症を駆動する

2024年2月20日号

デザイナー高密度リポタンパク質粒子が内皮バリア機能を強化し炎症を抑制する

T細胞におけるgp130シグナル伝達の活性化がTH17介在性の多臓器自己免疫を引き起こす

2024年2月13日号

GPCRキナーゼはその細胞内局在に応じて偏向性のCXCR3下流シグナル伝達を差次的に調節する

リラキシン-3受容体のGαi/oバイアスステープルペプチドアゴニストによるバイアスアゴニズムの機構