フォーカルアドヒージョンから浸潤突起への移行のネットワーク解析によるPI3K-PKCα浸潤シグナル伝達軸の同定

Sci. Signal., 11 September 2012
Vol. 5, Issue 241, p. ra66
[DOI: 10.1126/scisignal.2002964]

Daisuke Hoshino¹, Jerome Jourquin², Shane Weller Emmons², Tyne Miller², Margalit Goldgof², Kaitlin Costello², Darren R. Tyson², Brandee Brown^2,3, Yiling Lu⁴, Nagendra K. Prasad⁵, Bing Zhang^2,6, Gordon B. Mills⁴, Wendell G. Yarbrough^2,3, Vito Quaranta², Motoharu Seiki¹, and Alissa M. Weaver^2,7*

¹ Division of Cancer Cell Research, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
² Department of Cancer Biology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
³ Department of Otolaryngology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
⁴ Department of Systems Biology, M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.
⁵ Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
⁶ Department of Biomedical Informatics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
⁷ Department of Pathology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: alissa.weaver@vanderbilt.edu

要約：がんでは、調節解除されたシグナル伝達が浸潤性の細胞表現型を生み出すことがある。われわれは、浸潤転移を、2つの細胞骨格構造、すなわちフォーカルアドヒージョン（接着斑）と細胞外マトリックス分解性浸潤突起の間の理論転換としてモデル化した。各構造の分子相互作用ネットワークを構築し、計算解析を通して上流の調節性ハブを同定した。これらの調節性ハブを、頭頸部がんのシグナル伝達の構成要素の状態と比較したところ、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）およびプロテインキナーゼCα（PKCα）を解析するに至った。これまでの研究と一致して、PI3K活性は浸潤突起の形成および活性を促進した。PI3Kによる浸潤突起の誘発は、SH2（Srcホモロジー 2）ドメイン含有イノシトール5'ホスファターゼ2（SHIP2）の過剰発現によって増大した。SHIP2は、PI3K活性によって産生されるホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスリン酸[PI(3,4,5)P₃]を、浸潤突起形成を促進すると考えられているホスファチジルイノシトール3,4-ビスリン酸[PI(3,4)P₂]へと変換する。PKCαのノックダウンは、PI3Kの状態によって、浸潤突起形成に多様な影響を及ぼした。PKCαの欠失は、野生型のPI3K経路の状態を有する細胞において浸潤突起形成を抑制した。逆に、恒常的活性型PI3Kを有する細胞（活性化PI3K変異体、または内在性の拮抗酵素PTENの欠質）では、PKCαのノックダウンによって浸潤突起形成が増大した。機構に関する研究から、PI3K経路の遺伝的な過剰活性化を有する細胞において、PI3K活性および細胞の浸潤挙動を低下させるPKCαからの負のフィードバックループが明らかになった。これらの研究によって、ネットワークモデリングの発見ツールとしての可能性が例示され、PI3KおよびPKCαが細胞の浸潤挙動に対して相互作用する調節因子として同定された。

D. Hoshino, J. Jourquin, S. W. Emmons, T. Miller, M. Goldgof, K. Costello, D. R. Tyson, B. Brown, Y. Lu, N. K. Prasad, B. Zhang, G. B. Mills, W. G. Yarbrough, V. Quaranta, M. Seiki, A. M. Weaver, Network Analysis of the Focal Adhesion to Invadopodia Transition Identifies a PI3K-PKCα Invasive Signaling Axis. Sci. Signal. 5, ra66 (2012).