RNF4に依存するSUMO-ユビキチンハイブリッド鎖はRAP80に対するシグナルであり、それによってDNA損傷部位へのBRCA1の動員を仲介する

Sci. Signal., 4 December 2012
Vol. 5, Issue 253, p. ra88
[DOI: 10.1126/scisignal.2003485]

Catherine M. Guzzo¹, Christopher E. Berndsen^2*, Jianmei Zhu¹, Vibhor Gupta³, Ajit Datta^2†, Roger A. Greenberg³, Cynthia Wolberger², and Michael J. Matunis^1‡

¹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD 21205, USA.
² Department of Biophysics and Biophysical Chemistry and the Howard Hughes Medical Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
³ Department of Cancer Biology and Department of Pathology, Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

^* Present address: Department of Chemistry and Biochemistry, James Madison University, Harrisonburg, VA 22807, USA.

† Present address: Department of Biochemistry, Bose Institute, P-1/12 CIT Scheme VIIM, Kolkata 700054, India.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: mmatunis@jhsph.edu

要約：乳がん感受性タンパク質BRCA1のDNA修復機能は、K63結合型ポリユビキチン鎖の認識を介してBRCA1をDNAの二本鎖切断部位（DSB）へと導くRAP80に部分的に依存している。BRCA1のDSBへの局在にはSUMO化も必要である。われわれは、RAP80が、ユビキチン相互作用モチーフだけでなく、DSBへの動員に不可欠なSUMO相互作用モチーフ（SIM）をも含有していることを示した。RAP80のユビキチン結合作用との組合せによって、このSIMはSUMOと結合しているユビキチンを含むハイブリッド鎖とRAP80とのナノモル親和性による結合を可能にした。さらに、SUMOを標的とするユビキチンE3リガーゼRNF4はSUMO-ユビキチンハイブリッド鎖を合成し、DSBに局在し、RAP80とBRCA1をDNA損傷部位へと動員するために不可欠であった。このように、われわれの知見は、ユビキチンおよびSUMOに依存するDSB認識を連結し、RNF4によって合成されるSUMO-ユビキチンハイブリッド鎖がRAP80によって認識され、BRCA1の動員とDNAの修復を促進することを示明らかにしている。

C. M. Guzzo, C. E. Berndsen, J. Zhu, V. Gupta, A. Datta, R. A. Greenberg, C. Wolberger, M. J. Matunis, RNF4-Dependent Hybrid SUMO-Ubiquitin Chains Are Signals for RAP80 and Thereby Mediate the Recruitment of BRCA1 to Sites of DNA Damage. Sci. Signal. 5, ra88 (2012).