Gタンパク質共役受容体が媒介するGβγによるp110βの活性化は細胞の形質転換と侵襲性にとって必要である

Sci. Signal., 4 December 2012
Vol. 5, Issue 253, p. ra89
[DOI: 10.1126/scisignal.2003264]

Hashem A. Dbouk^1*, Oscar Vadas^2*, Aliaksei Shymanets³, John E. Burke², Rachel S. Salamon¹, Bassem D. Khalil¹, Mathew O. Barrett⁴, Gary L. Waldo⁴, Chinmay Surve⁵, Christine Hsueh⁶, Olga Perisic², Christian Harteneck³, Peter R. Shepherd⁷, T. Kendall Harden⁴, Alan V. Smrcka⁵, Ronald Taussig⁸, Anne R. Bresnick⁶, Bernd Nürnberg³, Roger L. Williams^2†, and Jonathan M. Backer^1†

¹ Department of Molecular Pharmacology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.
² MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge CB2 0QH, UK.
³ Department of Pharmacology and Experimental Therapy, Institute for Pharmacology and Toxicology and Interfaculty Center of Pharmacogenomics and Pharma Research Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Tübingen 72074, Germany.
⁴ Department of Pharmacology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁵ Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY 14642, USA.
⁶ Department of Biochemistry, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.
⁷ Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, Auckland 1142, New Zealand.
⁸ Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: rlw@mrc-lmb.cam.ac.uk (R.L.W.); jonathan.backer@einstein.yu.edu (J.M.B.)

要約：ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）共役受容体（GPCR）および受容体チロシンキナーゼによる相乗的な活性化によって、p110βは他のクラスIAホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）とは区別される。p110βの活性化は、第10染色体欠失ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（PTEN）を欠損する腫瘍の増殖など各種生理学的および病態生理学的過程と特異的な関連がある。p110β依存的な機能へのGPCRシグナル伝達の特異的な寄与を明らかにするために、p110βのGタンパク質Gβγサブユニットに対する結合部位を特定した。この部位の突然変異は、in vitroおよび細胞内で、基礎活性またはホスホチロシンペプチドが媒介する活性化に影響を及ぼすことなく、PI3Kβ（p110βとp85調節サブユニットの二量体）のGβγ依存的活性化を排除した。突然変異または細胞透過性阻害ペプチドによるp110βとGβγの相互作用の阻害は、繊維芽細胞におけるPI3Kβの形質転換能を遮断し、培養においてPTEN欠損腫瘍細胞の増殖、走化性および侵襲性を低下させた。われわれのデータから、PI3KβへのGPCRシグナル伝達を特異的な標的とすることが、増殖と転移に関してp110βに依存する腫瘍に対する治療アプローチとなる可能性があることが示唆される。

H. A. Dbouk, O. Vadas, A. Shymanets, J. E. Burke, R. S. Salamon, B. D. Khalil, M. O. Barrett, G. L. Waldo, C. Surve, C. Hsueh, O. Perisic, C. Harteneck, P. R. Shepherd, T. K. Harden, A. V. Smrcka, R. Taussig, A. R. Bresnick, B. Nürnberg, R. L. Williams, J. M. Backer, G Protein-Coupled Receptor-Mediated Activation of p110β by Gβγ Is Required for Cellular Transformation and Invasiveness. Sci. Signal. 5, ra89 (2012).