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TIMファミリータンパク質が核内受容体NUR77のリソソームでの分解を促進する

TIM Family Proteins Promote the Lysosomal Degradation of the Nuclear Receptor NUR77

Research Article

Sci. Signal., 11 December 2012
Vol. 5, Issue 254, p. ra90
[DOI: 10.1126/scisignal.2003200]

Savithri Balasubramanian1*, Satya Keerthi Kota2, Vijay K. Kuchroo3, Benjamin D. Humphreys4, and Terry B. Strom1*

1 Harvard Medical School, Department of Medicine, The Transplant Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA.
2 Institute of Molecular Genetics, CNRS, UMR5535, 1919 Route de Mende, 34293 Montpelier Cedex 5, France.
3 Division of Molecular Immunology, Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
4 Division of Nephrology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: skota@bidmc.harvard.edu (S.B.); tstrom@bidmc.harvard.edu (T.B.S.)

要約:T細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン(T cell immunoglobulin and mucin domain:TIM)タンパク質は、T細胞においては細胞表面シグナル伝達受容体であり、抗原提示細胞や腎尿細管上皮ではスカベンジャー受容体である。今回われわれは、TIMタンパク質がNUR77(アポトーシスと細胞の生存に関わる核内受容体)の分解の媒介において機能していることを明らかにした。TIMタンパク質はホスホイノシチド3キナーゼ依存性の経路でNUR77と相互作用し、NUR77のリソソームでの分解を媒介していた。またわれわれは、TIM-1がクラスリン依存性の構成的なエンドサイトーシスによって、細胞表面との間で動的に循環していることも明らかにした。この過程を遮断したり、TIM-1中のホスファチジルセリン結合ポケットを変異させたりすると、TIM-1が媒介するNUR77の分解が抑制された。in vitroの腎障害モデルでは、TIM-1のサイレンシングによってNUR77量が増大し、上皮細胞の生存率が低下した。これらの結果は、TIMタンパク質が免疫細胞の機能および障害に対する腎臓の応答に影響を及ぼす可能性を示している。

S. Balasubramanian, S. K. Kota, V. K. Kuchroo, B. D. Humphreys, T. B. Strom, TIM Family Proteins Promote the Lysosomal Degradation of the Nuclear Receptor NUR77. Sci. Signal. 5, ra90 (2012).

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