血管細胞におけるメカノトランスデューサーZyxinの伸展誘発性活性化の機構

Sci. Signal., 11 December 2012
Vol. 5, Issue 254, p. ra91
[DOI: 10.1126/scisignal.2003173]

Sahana Suresh Babu^1*†, Agnieszka Wojtowicz^1*‡, Marc Freichel², Lutz Birnbaumer³, Markus Hecker^1§, and Marco Cattaruzza^1||

¹ Institute of Physiology and Pathophysiology, Division of Cardiovascular Physiology, University of Heidelberg, D-69120 Heidelberg, Germany.
² Institute of Pharmacology, University of Heidelberg, D-69120 Heidelberg, Germany.
³ Laboratory of Neurobiology, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Present address: University of British Columbia Centre for Blood Research, 2350 Health Sciences Mall, Vancouver, British Columbia V6T 1Z3, Canada.

‡ Present address: Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Department of Internal Medicine, CH-1011 Lausanne, Switzerland.

^|| Deceased 27 October 2012.

§ To whom correspondence should be addressed. E-mail: hecker@physiologie.uni-hd.de

要約：血管細胞は、超生理学的な量の伸展に対して特徴的な表現型の変化を伴って応答し、その結果、影響を受けた動脈が機能障害性に再構築される。伸展によって誘発されるシグナル伝達の病態生理学的な結果はよく解析されているが、機械的シグナル伝達の機構は不明である。われわれは、伸展に応答して核に移行して遺伝子発現を促進するメカノトランスデューサーzyxinに注目した。培養ヒト内皮細胞、ならびに野生型および数種のノックアウトマウス系統から単離した灌流大腿動脈において、伸展によって一過性受容体電位チャネル3が媒介する内皮由来血管収縮性ペプチドのエンドセリン-1（ET-1）の放出引き起こされる多段階のシグナル伝達経路を明らかにした。ET-1は、B型受容体の自己分泌活性化を介してプロ心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の放出を誘導することによって、ANP受容体グアニル酸シクラーゼA（GC-A）の自己分泌活性化を引き起こした。GC-Aの活性化は、次にプロテインキナーゼGを介するzyxinのセリン142のリン酸化をもたらし、それによってzyxinの核移行を引き起こした。核内では、zyxinは伸展誘導性の遺伝子発現に必要であった。このように、われわれは、機械的刺激の伝達に特異的に関与する細胞骨格タンパク質であるzyxinの活性化をもたらす伸展誘導性シグナル伝達経路を血管細胞において同定した。

S. Suresh Babu, A. Wojtowicz, M. Freichel, L. Birnbaumer, M. Hecker, M. Cattaruzza, Mechanism of Stretch-Induced Activation of the Mechanotransducer Zyxin in Vascular Cells. Sci. Signal. 5, ra91 (2012).