慢性炎症性疾患の治療薬としてのSMAC模倣薬およびRIPK阻害剤

Sci. Signal. 18 Feb 2020:
Vol. 13, Issue 619, eaax8295
DOI: 10.1126/scisignal.aax8295

Simone Jensen¹, Jakob Benedict Seidelin^1,*, Eric Charles LaCasse², and Ole Haagen Nielsen¹

1. ¹ Department of Gastroenterology, Medical Section, Herlev Hospital, University of Copenhagen, 1 Borgmester Ib Juuls Vej, DK-2730 Herlev, Denmark.
2. ² Apoptosis Research Centre, Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario K1H 8L1, Canada.

* Corresponding author. Email: jakob.benedict.seidelin@regionh.dk

要約

現在の治療法が、有効性と重篤な有害事象のリスクの両方の点で最適ではないことが多いため、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬などの慢性炎症性疾患に対する新しい治療法が必要である。アポトーシス阻害タンパク質（IAP）は、細胞死経路を阻害するE3ユビキチンリガーゼであり、それ自体が第2のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（SMAC）によって阻害される。IAPの低分子拮抗薬であるSMAC模倣薬（SM）は、臨床試験でがん治療薬として評価されている。IAPは、炎症性遺伝子の活性化と、受容体相互作用セリン-スレオニンプロテインキナーゼ（RIPK）、核内因子κB（NF-κB）誘導キナーゼおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を介した細胞死の誘導の両方に影響を及ぼすため、炎症経路の重要な調節因子でもある。さらに、炎症制御の新薬となりうるノードとして、IAP媒介ユビキチン化の基質、特にRIPK1、RIPK2、およびRIPK3を特異的に標的とすることに関心が高まっている。いくつかの研究により、炎症性シグナル伝達を遮断するか、ネクロトーシスとして知られる炎症性細胞死の形態を遮断するRIPK阻害剤の抗炎症作用の可能性が明らかとなった。炎症促進性NF-κBおよびMAPKシグナル伝達を刺激するパターン認識受容体を介した自然免疫シグナル伝達に関する研究の拡大は、炎症性シグナル伝達においてIAPおよび下流のRIPKによって用いられる複雑な分子の役割を明らかにすることにさらに貢献し得る。これは、さまざまな慢性炎症状態に対する抗炎症治療薬としてのSMまたは選択的RIPK阻害剤の開発に利益をもたらし、それを導く可能性がある。

Citation: S. Jensen, J. B. Seidelin, E. C. LaCasse, O. H. Nielsen, SMAC mimetics and RIPK inhibitors as therapeutics for chronic inflammatory diseases. Sci. Signal. 13, eaax8295 (2020).